IRS-1在头颈部鳞状上皮癌转移中作用和机制的研究

头颈部鳞状上皮癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）是常见的恶性肿瘤，淋巴结转移是影响其预后的一个重要因素。肿瘤细胞发生上皮-间叶样转化（Epithelial- Mesenchymal Transition，EMT）是转移的初始和关键步骤，但EMT的发生机制仍不明确。我们在人组织样品上的研究发现胰岛素受体底物1（Insulin Receptor Substrate 1, IRS-1）低表达与临床病理分型、分期和淋巴结转移相关；IRS-1在淋巴结转移灶中的表达低于对应的原发灶。在细胞水平，IRS-1在高转移特性的686LN-M4e细胞株上的表达显著低于配对的低转移特性的686LN细胞株。阻抑IRS-1的表达可诱导细胞发生EMT，增强细胞的侵袭能力；同时伴有miR-9的表达增加。结果说明IRS-1的低表达与HNSCC的淋巴结转移相关，IRS-1抑制EMT和肿瘤细胞的侵袭能力，其分子机制与IRS-1负性调控miR-9的表达有关。我们还发现，白介素-6（Interleukin-6，IL-6）激活70kDa的核糖体蛋白S6激酶（70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinase, p70S6K）；过表达p70S6K诱导HNSCC发生EMT和促进细胞的迁移，而阻抑p70S6K的表达可抑制IL-6诱导的EMT和细胞迁移能力；IL-6激活的p70S6K位于PI3K/Akt/mTOR，MAPK和STAT3多条信号转导通路的下游。结果说明，p70S6K在IL-6诱导的EMT和肿瘤迁移中发挥重要的作用。综上所述，本课题从IRS-1，p70S6K，EMT的新角度阐明了肿瘤转移的发病机理，为HNSCC的诊断及治疗提供了新思路。