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TAK1 siRNA增强三氧化二砷诱导急性髓系白血病细胞凋亡的实验研究
结题报告
批准号:
81170520
项目类别:
面上项目
资助金额:
59.0 万元
负责人:
魏旭东
依托单位:
学科分类:
H0809.白血病
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
尹青松、朱兴虎、范瑞华、胡杰英、米瑞华、王倩
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中文摘要
三氧化二砷(As2O3)对急性早幼粒细胞白血病(APL)疗效显著,但对其它亚型AML疗效有限。如何增加其对其它亚型AML细胞凋亡作用是一个研究方向。研究表明TAK1活化可致造血干细胞和白血病细胞凋亡抵抗。我们前期研究发现敲除TAK1基因可致小鼠骨髓造血功能衰竭,转染TAK1 siRNA到AML细胞系,能诱导其凋亡。本研究通过siRNA技术阻断AML细胞TAK1蛋白的表达及活化,筛选最佳干扰TAK1 siRNA序列;将经过As2O3诱导前后的AML细胞,通过干扰TAK1的表达,检测干扰前后下游信号分子P38、JNK及NF-κB的活性,同时观察AML细胞的凋亡情况。探讨TAK1信号传导通路在白血病细胞增殖及凋亡中的作用;证明阻断TAK1基因表达对加强As2O3诱导AML细胞的促凋亡作用,为增强AML的疗效提供新的手段,为开展通用型靶向治疗提供一个潜在的研究方向。
英文摘要
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,化疗是目前临床治疗AML最常用的手段,但完全缓解率及生存期较低。异基因造血干细胞移植改善了AML患者的预后,但总体5年OS也仅约40%。因此,寻找有效的化疗药物来减少复发、改善患者的长期生存是目前AML的治疗重点。三氧化二砷(Arsenic trioxide, As2O3)作为药物已有数千年历史,体内外实验均发现其能够诱导细胞凋亡,其对急性早幼粒细胞白血病的疗效显著,但对其他类型急性髓系白血病作用有限。转化生长因子β激活激酶(TAK1)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其介导的信号传导通路参与细胞凋亡、细胞周期调控等病理生理过程。本实验采用RNA干扰技术沉默AML细胞株Kasumi-1细胞中TAK1基因的表达,探讨TAK1siRNA对As2O3抑制Kasumi-1细胞增殖的影响及可能机制,从而为提高AML疗效并且改善预后提供新的研究方向。.As2O3短期作用于Kasumi-1细胞能够激活TAK1及其下游的JNK、P38信号通路,此作用迅速,5min时即出现,30min达最强,但作用2h内并未对细胞凋亡产生影响,随着作用时间延长,As2O3对JNK的抑制作用显现,此时As2O3对Kasumi-1细胞方产生促凋亡作用,提示此作用过程中可能存在负反馈调节。本实验研究发现TAK1siRNA及和As2O3作用于Kasumi-1细胞后,下调p-JNK、c-Jun、c-Fos的表达,两者联合后p-JNK、c-Jun、c-Fos的表达量进一步下降,说明TAK1siRNA对As2O3促进Kasumi-1细胞凋亡的增强作用可能是通过JNK通路实现的。本实验发现TAK1siRNA和As2O3能够不同程度的下调Bcl-2的表达同时上调Bax、活化型(cleaved)Caspase-3、9的表达,两者联合后对上述蛋白表达的作用更显著,说明TAK1siRNA与As2O3诱导Kasumi-1细胞凋亡可能是通过Caspase依赖的线粒体途径实现的,且TAK1siRNA能增强As2O3诱导Kasumi-细胞凋亡的作用。两者对Bcl-2家族蛋白的联合作用为其作为AML患者新的治疗策略提供了理论基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2012
期刊:中华血液学杂志
影响因子:--
作者:桂瑞瑞;魏旭东
通讯作者:魏旭东
DOI:--
发表时间:2012
期刊:中华血液学杂志
影响因子:--
作者:魏旭东
通讯作者:魏旭东
DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.01.002
发表时间:2015-01
期刊:中华血液学杂志
影响因子:--
作者:徐皓;魏旭东
通讯作者:魏旭东
DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2015.09.005
发表时间:2015-09
期刊:Zhonghua xue ye xue za zhi = Zhonghua xueyexue zazhi
影响因子:--
作者:Xu H;Mi R;Fan R;Yin Q;Wang X;Wei X
通讯作者:Wei X
DOI:--
发表时间:2014
期刊:中国肿瘤临床
影响因子:--
作者:魏旭东
通讯作者:魏旭东
干扰素α-1b、白细胞介素-2联合沙利度胺治疗急性髓系白血病的作用机制研究
  • 批准号:
    82170151
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    80万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    魏旭东
  • 依托单位:
国内基金
海外基金