miR-155/Jarid2基因修饰BMSCs调控溃疡性结肠炎TH17分化机制及复方苦参汤的协同作用
批准号:
81573784
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
范恒
依托单位:
学科分类:
中西医结合临床基础
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
段雪云、寿折星、刘星星、张丽娟、左冬梅、杨佳、陈倩云、徐萌、邓双娇
中文摘要
肠黏膜免疫紊乱是导致溃疡性结肠炎(UC)发生、发展和影响其转归的决定因素,Th17是UC关键促炎因子,Th17细胞及其相关细胞因子在炎症的进程中发挥重要作用。miR-155/Jarid2轴在Th17分化及效应阶段调节细胞因子产生过程中发挥重要作用。骨髓间充质干细胞(BMSCs)作为一种新的治疗方法能治疗炎症介导的多种疾病,干细胞治疗的疗效有待进一步提高,对BMSCs进行基因修饰,是细胞或基因治疗的发展方向。通过对BMSCs进行miR-155/Jarid2基因表达沉默,从而使其定向控制Th17细胞分化,复方苦参汤(清热燥湿凉血方)起到协同作用,控制炎症进程,从而提高BMSCs治疗UC的疗效。本课题通过免疫组化、分子生物学等方法,研究基因沉默miR-155/Jarid2修饰后的BMSCs调控Th17细胞分化治疗UC及复方苦参汤的协同作用,为开拓该病的临床治疗手段提供新的理论依据和研究方法。
英文摘要
Intestinal mucosal immune disorders determines the development of ulcerative colitis(UC) and impacts of its outcome. Th17 is one of a key pro-inflammatory cytokines in IBD, then Th17 cells and its associated cytokines play an important role in the inflammation process. miRNA-155 / Jarid2 axis play an important role in inprogramming both the Th17 differentiation and the effector phase adjustment process to produce cytokines. Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells (BMSCs) as a new method of treatment which can treat a variety of inflammation-mediated diseases, but stem cell therapy efficacy remains to be improved. Genetically modified BMSCs is the development direction of cell therapy or gene therapy. This paper intends to modify BMSCs with miRNA-155 / Jarid2 silence gene expression, making it directional control of Th17 cell differentiation, and Compound sophorae decoction(Qingreliangxue dampness square )synergistic effect, then control inflammation process, thereby enhancing the efficacy of BMSCs treatment of ulcerative colitis.Through immunohistochemical, molecular biology, this topic studies miRNA-155 / Jarid2 gene-modified BMSCs to regulate intestinal Th17 cell differentiation in the treatment of UC and the synergy of compound sophora soup.It will provide new theoretical basis and research methods for clinical treatment of UC.
肠黏膜免疫紊乱是导致溃疡性结肠炎(UC)发生、发展和影响其转归的决定因素,Th17是UC关键促炎因子,Treg是关键的抑炎因子,Th17/Treg平衡在UC肠道炎症的进程中发挥重要作用。据报道,在UC患者及实验性结肠炎结肠组织中miR-155显著上调,miR-155/Jarid2轴在影响Th17及Treg细胞分化及效应阶段调节细胞因子产生过程中发挥重要作用。骨髓间充质干细胞(BMSCs)作为一种新的治疗方法能治疗炎症介导的多种疾病,干细胞治疗的疗效有待进一步提高,对BMSCs进行基因修饰,是细胞或基因治疗的发展方向。因此,本课题探讨了miR-155/Jarid2在UC中的调节机制,以及对BMSCs进行基因修饰后对UC的治疗作用研究,复方苦参汤(清热燥湿凉血方)协同调节Th17/Treg平衡,控制炎症进程,从而提高治疗UC的疗效。动物实验结果表明,miR-155可以靶向抑制Jarid2;抑制miR-155表达,可以缓解DSS及TNBS诱导的老鼠结肠炎,升高Jarid2表达,从而抑制Th17分化及功能,促进Treg分化及功能,Notch1或Wnt/β-catenin信号通路参与此调节过程;细胞实验结果表明,miR-155抑制剂可以促进T细胞向Treg分化而抑制其向Th17细胞分化,复方苦参汤含药学清可以协同miR-155抑制剂发挥作用。慢病毒介导的CXCR4和IL-35在BMSCs中过表达显着增加了TNBS诱导的结肠炎大鼠中BMSCs向发炎结肠的迁移。此外,CXCR4-IL-35-BMSC通过同时促进Treg和抑制Th17细胞分化及其功能,显着增强了BMSC的免疫调节活性。复方苦参汤的给药可降低炎症因子白介素(IL)-1β,肿瘤坏死因子(TNF)-α和磷酸化NF-κBp65的水平,并降低脾脏和淋巴结中Th17细胞的比例及其表达和结肠组织中ROR-γt、IL-17A、STAT3、IL-6的表达;而上调脾脏和淋巴结中Treg细胞的百分比和FOXP3,结肠组织中转化生长因子(TGF)-β1和IL-10的表达。复方苦参汤可通过调节DSS诱导的结肠炎小鼠的Th17 / Treg细胞平衡,显着改善结肠炎小鼠的症状和病理损害,并影响免疫功能。由此说明,miR-155抑制及复方苦参汤可能是治疗UC的新方法;通过慢病毒介导的CXCR4和IL-35双基因转染修饰BMSCs可能是基于细胞治疗
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Autotaxin-Lysophosphatidic Acid Axis Blockade Improves Inflammation by Regulating Th17 Cell Differentiation in DSS-Induced Chronic Colitis Mice
自分泌运动因子-溶血磷脂酸轴阻断通过调节 DSS 诱导的慢性结肠炎小鼠的 Th17 细胞分化改善炎症
DOI:
10.1007/s10753-019-01015-z
发表时间:
2019-10-01
期刊:
INFLAMMATION
影响因子:
5.1
作者:
[Dong, Ya-Lan, Duan, Xue-Yun, Deng, Shuang-Jiao]
通讯作者:
Deng, Shuang-Jiao
DOI:
10.1042/bsr20182297
发表时间:
2019
期刊:
Bioscience Reports
影响因子:
作者:
[Yifan Wang, Zhexing Shou, Heng Fan, Meng Xu, Qianyun Chen, Qing Tang, Xingxing Liu, Hui Wu, Man Zhang, Ting Yu]
通讯作者:
Ting Yu
DOI:
--
发表时间:
2019
期刊:
华中科技大学学报医学版
影响因子:
--
作者:
[朱凤, 范恒]
通讯作者:
范恒
MiR-155 contributes to Th17 cells differentiation in dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis mice via Jarid2
MiR-155 通过 Jarid2 促进葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的结肠炎小鼠的 Th17 细胞分化
DOI:
10.1016/j.bbrc.2017.04.143
发表时间:
2017
期刊:
Biochemical and Biophysical Research Communications
影响因子:
3.1
作者:
[Meng Xu, Dongmei Zuo, Xingxing Liu, Heng Fan, Qianyun Chen, Shuangjiao Deng, Zhexing Shou, Qing Tang, Jia Yang, Zhen Nan, Hui Wu, Yalan Dong, Yujin Liu]
通讯作者:
Yujin Liu
Uncovering the Anticancer Mechanism of Compound Sophorae Decoction against Ulcerative Colitis-Related Colorectal Cancer in Mice
揭示复方槐花汤抗溃疡性结肠炎相关小鼠结直肠癌的抗癌机制
DOI:
10.1155/2019/8128170
发表时间:
2019-10-20
期刊:
EVIDENCE-BASED COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE
影响因子:
--
作者:
[Deng, Shuangjiao, Tang, Qing, Wu, Hui]
通讯作者:
Wu, Hui
共 27 条
EphB2/ephrin-B1通路介导BMSC-EVs在溃疡性结肠炎中的免疫调节机制及复方苦参汤协同作用研究
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批准号:81774093
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项目类别:面上项目
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资助金额:55.0万元
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批准年份:2017
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负责人:范恒
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依托单位:
基因重组乳酸乳球菌分泌SDF-1引导骨髓间充质干细胞归巢治疗溃疡性结肠炎及清热燥湿凉血方的协同作用研究
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批准号:81273906
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项目类别:面上项目
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资助金额:70.0万元
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批准年份:2012
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负责人:范恒
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依托单位:
DOR-β-arrestin1-Bcl-2/NF-κB信号转导通路在溃疡性结肠炎的发病机制及其湿热证的实质研究
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批准号:81072944
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项目类别:面上项目
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资助金额:33.0万元
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批准年份:2010
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负责人:范恒
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依托单位:
溃疡性结肠炎大鼠β2AR-β-arrestin2-NF-κB/ STAT6信号转导通路的研究及乌梅丸的干预作用
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批准号:30772878
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项目类别:面上项目
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资助金额:30.0万元
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批准年份:2007
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负责人:范恒
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依托单位:
国内基金
海外基金