HIF-1抑制剂是当前低氧靶向抗肿瘤药物研究的热点领域之一。前期发现的HIF-1抑制剂先导物Q39具有良好的体内外低氧抗肿瘤活性，但是存在水溶性较差、体内代谢较快的缺点。本项目对Q39的四个部分结构进行系统的改造，探索结构片段与HIF-1抑制活性之间的联系，首先合成3大类喹喔啉-1,4-二氧化物共55个，大部分化合物显示良好的低氧抗肿瘤活性，15个化合物优于Q39，但是药物代谢研究表明低氧活性相关的喹喔啉-1,4-二氧化物的稳定性较差，难以成药。因此采用骨架迁跃原理，分别采用不同杂环进行替代，共合成吲唑-1,2,4-噁二唑、三氮唑-1,2,4-噁二唑、吡唑-1,2,4-噁二唑、三氮唑-1,3,4-噁二唑等4大类共126个新化合物。HIF-1抑制活性测定表明该绝大部分目标物均显示出良好的活性，四十余个化合物活性优于阳性药物YC-1。其中吲唑-1,2,4-噁二唑衍生物SG-38，39表现出优越的低氧抗肿瘤特性，不仅抑制SKOV-3细胞的体外侵袭和体内转移，而且显著减小HCT-116裸鼠的低氧区域。作用机制研究表明，与Q39和YC-1不同，他们是HIF-1的直接抑制剂，进一步的深入研究正在进行之中。另一方面，通过对新合成目标化合物的构效关系研究，发现与HIF-1抑制活性密切相关的唑基-噁二唑-三氟甲氧基苯药效骨架。本项目的实施为进一步开发具有全新结构的HIF-1抑制剂类低氧抗肿瘤药物提供扎实的理论依据和物质基础。