TIMP-2通过与MT1-MMP相互作用激活ERK1/2-NF-κB信号通路参与慢性移植肾失功发病机制的研究

批准号:
81873620
项目类别:
面上项目
资助金额:
53.0 万元
负责人:
邹和群
依托单位:
学科分类:
H0507.肾移植
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
魏清柱、熊重祥、闫征征、周琴、邓进、李小琳、夏悦、肖花
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中文摘要
我们前期证实ERK1/2-NF-κB信号通路参与慢性移植肾失功(CRAD)早期炎症细胞浸润发生机制,但对CRAD过程中ERK1/2-NF-κB信号通路激活的上游信号事件特别是胞外信号分子尚不清楚。我们发现临床CRAD患者和大鼠移植肾组织基质金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)表达上调,结合我们的预实验结果推测TIMP-2可能是通过与膜型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)相互作用激活ERK1/2-NF-κB信号通路并进而在CRAD中发挥了关键作用。本项目拟利用分子克隆、RNAi和Co-IP等分子生物学技术在HK-2细胞和CRAD大鼠模型进一步证实CARD肾组织TIMP-2表达上调与CARD发生发展密切相关;证明TIMP-2是激活ERK1/2-NF-κB信号通路的关键胞外分子;探索TIMP-2与MT1-MMP相互作用并进而激活ERK1/2-NF-κB信号通路的机制,为CRAD早期防治提供新思路。
英文摘要
In our previous studies, it has been proved that ERK1/2-NF-κB signaling pathway is involved in the pathogenesis of inflammatory infiltration in the early stage of chronic renal allograft dysfunction (CRAD),but what remained unclear is the up-stream signals to activate above signaling pathway, especially the extracellular signal molecules. In above studies, we also observed the up-regulated expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) in the renal tissue of CRAD rat model and human transplant recipients. It is suggested by the results of our initial studies that TIMP-2 might activate ERK1/2-NF-κB signaling pathway via its interaction with membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) and play key roles in CRAD. This project is designed to prove that up-regulated TIMP-2 expression in CRAD kidney tissue is tightly correlated with the development of CRAD and confirm that TIMP-2 is a key extracellular molecule in activating ERK1/2-NF-κB signaling pathway by means of molecular cloning,RNAi and Co-IP techniques,and therefore to elucidate the mechanism for TIMP-2 to interact with MT1-MMP and activate ERK1/2-NF-κB signal pathway, providing new idea for the prevention and treatment in the early stage of CRAD.
项目采用CRAD大鼠模型,应用TIMP2-shRNA慢病毒作为干预手段,在国内外率先在CRAD体内实验证实TIMP2表达上调激活ERK1/2-NF-κB信号通路,促进移植肾早期炎症细胞浸润、VSMCs移行,促进慢性移植肾IF/TA。在本项目的资助的研究中我们发现,CRAD肾组织中存在着TIMP2表达上调,干预实验证实其上调可以激活ERK1/2-NF-κB信号通路,进而介导移植肾早期炎症因子表达,进而促进炎症细胞浸润和VSMCs移行;而采用TIMP2-慢病毒干预后,ERK1/2-NF-κB信号通路活化得到抑制,结果移植肾炎症浸润得到改善,CRAD的进展得到一定程度控制;MT1-MMP转染HK2细胞实验显示,在转染了MT1-MMP的质粒后,蛋白印迹初步结果显示TIMP-2的表达上升、p-ERK1/2、pp-65、ICAM1的蛋白表达均上调,初步说明MT1-MMP的过表达可以上调ERK信号通路,继而激活NF-κB信号通路,导致CRAD早期炎症细胞浸润。本研究在国际上首次探讨了TIMP2参与慢性移植肾失功发病机制的具体机制及其信号通路,为未来临床应用TIMP2阻断剂治疗慢性移植肾失功提供了实验基础,有助于提高移植肾长期存活率。在执行本研究计划中我们共发表标注本基金的SCI论文4篇。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase 2-Loaded Polylactic Acid-Polyethylene Glycol Nanoparticles Directly Regulates Renal Tubular Epithelial Cell Proliferation via Protein Tyrosine Kinase KIT
负载基质金属蛋白酶2的组织抑制剂聚乳酸-聚乙二醇纳米颗粒通过蛋白酪氨酸激酶试剂盒直接调节肾小管上皮细胞增殖
DOI:10.1166/jnn.2020.18717
发表时间:2020
期刊:JOURNAL OF NANOSCIENCE AND NANOTECHNOLOGY
影响因子:--
作者:Ke Xiaosu;Zhou Qin;Li Bin;Shao Xiaofei;Hong Guobao;Zou Hequn;Ling Yunzhi
通讯作者:Ling Yunzhi
tert-Butylhydroquinone Treatment Alleviates Contrast-Induced Nephropathy in Rats by Activating the Nrf2/Sirt3/SOD2 Signaling Pathway
叔丁基氢醌治疗通过激活 Nrf2/Sirt3/SOD2 信号通路减轻大鼠造影剂肾病
DOI:10.1155/2019/4657651
发表时间:2019-12-20
期刊:OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY
影响因子:--
作者:Zhou, Qin;Wang, Xin;Zou, Hequn
通讯作者:Zou, Hequn
Inhibition of Glycogen Synthase Kinase 3β Alleviates Chronic Renal Allograft Dysfunction in Rats
糖原合酶激酶 3β 的抑制可减轻大鼠慢性同种异体移植肾功能障碍
DOI:10.1097/tp.0000000000003446
发表时间:2021-04-01
期刊:TRANSPLANTATION
影响因子:6.2
作者:Deng, Jin;Wang, Xin;Zou, Hequn
通讯作者:Zou, Hequn
miR-543/SIRT1信号通路介导高糖诱导GMCs来源sEVs导致足细胞损伤的研究
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2021
- 负责人:邹和群
- 依托单位:
国内基金
海外基金
