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环状RNA cia-cGAS阻止天然免疫受体cGAS识别自身DNA维持细胞稳态的分子机制
结题报告
批准号:
31770939
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
夏朋延
依托单位:
学科分类:
C0801.固有免疫
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
朱平平、朱晓晓、刘本宇、吴佳仪、熊振、王静、覃熙文、卢天堃
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中文摘要
免疫细胞是由骨髓中造血干细胞发育分化而来,造血干细胞的自我更新和发育分化受到I型干扰素的调控。DNA受体cGAS蛋白是固有免疫系统中识别外源DNA的重要识别受体。细胞核内cGAS如何避免识别自身基因组DNA激活I型干扰素的表达尚不清楚。环状RNA是新发现的一类非编码RNA,它在造血干细胞中的作用未见报道。我们发现,环状RNA cia-cGAS在造血干细胞中高表达,cia-cGAS敲除的小鼠表现出明显的造血功能障碍,与I型干扰素通路相关的基因表达明显升高。我们已证实cia-cGAS能够与cGAS蛋白结合。在此基础上,我们将深入探究cia-cGAS在造血干细胞中是如何通过与cGAS结合而抑制cGAS的活性,继而调节I型干扰素的产生来维持造血稳态,揭示cia-cGAS阻止cGAS识别自身DNA的分子机制,将加深我们对环状RNA调控造血功能的认识。
英文摘要
Innate immune cells are derived from hematopoietic stem cells located in the bone marrow, and their self-renewal and differentiation are regulated by type I interferons. cGAS is a crucial DNA sensor in innate immune system. It is not clear how nuclear cGAS avoids initiating type I interferon production through recognizing self-genomic DNA. Circular RNA is a group of newly discovered non-coding RNA in recent years, and its role in hematopoietic stem cells is not clear. We found that circular RNA cia-cGAS was highly expressed in hematopoietic stem cells, and its knockout in mice caused significant hematopoietic dysfunction. Cia-cGAS knockout changed the self-renewal of hematopoietic stem cells and elevated the expression of type I interferon genes. We have proved that cGAS was an associated protein of cia-cGAS. Based on these results, we will study on how cia-cGAS interacts with cGAS and inhibits its activity in hematopoietic stem cells , how cia-cGAS maintains hematopoiesis through regulating type I interferon production, which will unravel the molecular mechanism of cia-cGAS in preventing cGAS-mediated self-DNA recognition and deepen our understanding of the regulatory roles of circular RNAs in hematopoiesis.
破坏造血干细胞(HSC)自我更新和分化之间的平衡会导致骨髓衰竭或血液系统恶性肿瘤。然而,造血干细胞如何维持其静止状态并避免I型干扰素(IFN)介导的衰竭仍然是个谜。在这里,我们定义了一种环状RNA,我们称之为cia-cGAS,它在长期造血干细胞(LT-HSC)的细胞核中高度表达。小鼠cia-cGAS缺乏导致骨髓中I型干扰素表达升高,导致休眠LT-HSC数量减少。在稳态条件下,cia-cGAS结合细胞核中的DNA传感器cGAS以阻断其合成酶活性,从而保护休眠LT HSC免受cGAS介导的耗竭。此外,cia-cGAS与cGAS的结合亲和力强于自身DNA,因此抑制了cGAS介导的LT-HSC中I型干扰素的产生。我们的发现揭示了cia-cGAS通过阻断其酶活性和阻止cGAS识别自身DNA以维持宿主内环境稳定来抑制核cGAS的机制。相关结果发表在国际著名医学杂志Immunity(2018)上。
期刊论文列表
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会议论文列表
专利列表
A Circular RNA Protects Dormant Hematopoietic Stem Cells from DNA Sensor cGAS-Mediated Exhaustion
环状 RNA 保护休眠造血干细胞免受 DNA 传感器 cGAS 介导的耗竭
DOI:10.1016/j.immuni.2018.03.016
发表时间:2018-04-17
期刊:IMMUNITY
影响因子:32.4
作者:Xia, Pengyan;Wang, Shuo;Fan, Zusen
通讯作者:Fan, Zusen
变形链球菌次级代谢产物Mutanocyclin抑制NLRP3炎症小体活化的机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    夏朋延
  • 依托单位:
小分子多肽与固有免疫抗感染
  • 批准号:
    81922031
  • 项目类别:
    优秀青年科学基金项目
  • 资助金额:
    120万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    夏朋延
  • 依托单位:
国内基金
海外基金