项目背景：伊马替尼是治疗慢性粒细胞白血病（CML）的有效药物，但是耐药是CML尤其是急变期患者应用伊马替尼遇到的最大问题。近年一些学者研究报道显示P-糖蛋白（P-gp）外排药物介导CML对伊马替尼耐药；碱性环境增加耐药。我们前期研究显示特异性抑制钠氢交换蛋白1（NHE1）所致的细胞内酸化能有效逆转P-gp介导的白血病细胞多药耐药。本研究意在探讨NHE1与P-gp在CML患者中的关系及在耐药中的作用。.研究内容：研究针对我院初诊和复发的BCR-ABL阳性CML患者白血病细胞中NHE1的作用进行分析，进一步探索NHE1在耐药过程中的作用。.重要结果及关键数据：复发患者白血病细胞的检测结果显示，细胞内pH增高伴有P-gp表达量增高。用NHE1特异性抑制剂cariporide及高钾缓冲溶液处理患者细胞后，复发组患者白血病细胞内pH值水平下降，MDR1 mRNA和P-gp表达下调，Rh123及阿霉素在细胞内的蓄积增加，且对伊马替尼的敏感性增强，而初治组中未见明显变化。随着细胞内pH的降低，复发患者白血病细胞p38MAPK及ERK5蛋白激酶磷酸化水平呈下降趋势，ERK1/2及JNK蛋白激酶磷酸化水平呈上升趋势。P-gp高表达的耐药株研究结果显示，特异性的p38 MAPK抑制剂SB203580 可与NHE1抑制剂协同下调MDR1基因及P-gp的表达。另外，ERK1/2蛋白激酶抑制剂PD98059及JNK蛋白激酶抑制剂SP600125可致p38 MAPK蛋白激酶磷酸化水平上升，提示ERK1/2和JNK可能抑制p38 MAPK激酶的活性。.科学意义：抑制NHE1活性能够显著降低BCR-ABL阳性患者细胞中P-gp表达和功能，增加Rh123及阿霉素在细胞中的累积，并增加细胞对伊马替尼的敏感性，为逆转CML耐药提供了新的潜在治疗靶点。