APRPG肽和聚（2-乙基-2-噁唑啉）构建的多功能脂质体的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81102394
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    徐缓
  • 依托单位：
    辽宁师范大学
  • 学科分类：
    H3408.药剂学
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

针对普通pH-敏感脂质体稳定性和靶向性差的问题，采用APRPG肽和聚（2-乙基-2-噁唑啉）（PEOZ）构建多功能脂质体。PEOZ的亲水性和酸敏性赋予脂质体长循环性和pH-敏感性，APRPG的肿瘤新生血管亲和性赋予脂质体主动靶向性。PEOZ化脂质体通过EPR效应聚集于肿瘤组织，APRPG介导其进入新生血管内皮细胞，核内体低pH诱导具有酸敏性的脂质体释放药物。本项目通过在不同介质中孵育、动物实验、红细胞膜融合等实验验证脂质体的长循环性和pH-敏感性，通过肿瘤新生血管内皮细胞模型结合、摄取实验及荷瘤小鼠的药效学实验等验证脂质体的靶向性。此外，针对PEG化脂质体产生的加速血液清除（ABC）现象，考察大鼠重复注射PEOZ化脂质体后药动学参数的变化。通过本研究，确定主动靶向长循环pH-敏感脂质体的处方，探索构建多功能脂质体的可行性，为实现抗癌药物的细胞内递送提供科学依据，并为解决ABC现象提供参考。

结项摘要

本项目采用APRPG肽和聚（2-乙基-2-噁唑啉）（poly(2-ethyl-2-oxazoline), PEOZ）构建多功能脂质体。首先，合成不同分子量的PEOZ，并将PEOZ与胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇氯甲酸酯等脂质衍生物偶联。利用PEOZ脂质修饰脂质体，通过不同pH缓冲溶液药物释放、不同pH条件下肿瘤细胞毒、钙离子稳定性、大鼠体内药代动力学等实验，最终得到稳定性和pH敏感性均最佳的分子量为PEOZ2000。进一步考察了PEOZ 2000修饰脂质体的相关性质，发现PEOZ 2000不仅可以增加脂质体的稳定性，延长其大鼠体内循环时间，并且能够赋予脂质体良好的pH敏感性，能够解决普通pH敏感脂质体（pH-sensitive liposome，PSL）稳定性差，或经PEG脂质修饰后PSL酸敏感性丧失的问题。令人惊喜的是，细胞摄取后，PEOZ能够帮助脂质体成功发生“核内体逃逸”，直接释放药物进入细胞浆或细胞核。. 针对PEG化脂质体产生的加速血液清除（accelerated blood clearance，ABC）现象，考察了磷脂类型和动物模型对ABC现象的影响，发现大鼠重复注射饱和或不饱和磷脂制备的PEG化脂质体均能产生ABC现象，不同的动物模型注射卵磷脂制备的PEG化脂质体均能产生ABC现象，因此ABC现象可能是广泛存在于生物体内的一种免疫反应。考察大鼠重复注射PEOZ修饰脂质体后药动学变化，与PEG脂质体相比，重复注射PEOZ修饰脂质体仅产生轻微的ABC现象。. 将APRPG与PEOZ-脂质偶联，构建主动靶向脂质体。与普通脂质体和PEOZ修饰脂质体相比，特异性表达血管内皮生长因子的A431细胞对APRPG修饰脂质体的摄取显著增强。小鼠抑瘤实验证明APRPG脂质体能主动靶向于肿瘤组织，并具有较好的抗肿瘤效果。. 本项目按照预期计划进行，确定了主动靶向长循环pH-敏感脂质体的处方及制备工艺，探索了构建多功能脂质体的可行性，为实现抗癌药物的细胞内递送提供科学依据，并为解决ABC现象提供参考。. 依托本项目，现已公开发表SCI论文3篇，国家核心期刊论文5篇，本项目的独创性成果已申请药剂学发明专利1项，培养硕士研究生5名，形成了一个稳定的、以青年为主的科研团队。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
脂质体面临的聚乙二醇“窘境”及其解决方法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张迪;徐缓;胡美娜;邓意辉
  • 通讯作者：
    邓意辉
Preparation and Characterization of Stable pH-Sensitive Vesicles Composed of a-Tocopherol Hemisuccinate
由α-生育酚半琥珀酸酯组成的稳定 pH 敏感囊泡的制备和表征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    AAPS PharmSciTech
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Huan Xu;Yi-Hui Deng;kai-Qian wang;Da-Wei Chen
  • 通讯作者：
    Da-Wei Chen
聚(2-乙基-2-噁唑啉)修饰超氧化物歧化酶模拟物脂质体冻干制剂的制备
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国药房
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐缓;尹朋朋;于涛;张伟;王凯乾;邓意辉
  • 通讯作者：
    邓意辉
AE-活性酯的合成及检测方法的建立
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    北华大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐缓;于涛;张伟;尹朋朋;邢永恒
  • 通讯作者：
    邢永恒
Influence of phospholipids types and animal models on the accelerated blood clearance phenomenon of PEGylated liposome upon repeated injection
磷脂类型和动物模型对聚乙二醇化脂质体重复注射后加速血液清除现象的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Drug Delivery
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Huan Xu;Feifei Ye;Meina Hu;Pengpeng Yin;Wei Zhang;Yan Li;Xiu Yu;Yihui Deng
  • 通讯作者：
    Yihui Deng

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其他文献

Pd /MIL - 101 的制备及非均相催化吲哚C - H 活化
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    分子催化
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐缓;张茂元;黄香;史大斌
  • 通讯作者：
    史大斌
新型5-[10-( 9-羧基蒽基) ]-间苯二甲酸的合成及荧光性质
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    化学通报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    孟超;徐缓;黄璐;黎丹;史大斌
  • 通讯作者：
    史大斌

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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