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内质网应激PERK信号通路与阿尔茨海默病的关系及大蒜素的保护作用研究
结题报告
批准号:
81260489
项目类别:
地区科学基金项目
资助金额:
47.0 万元
负责人:
李先辉
依托单位:
学科分类:
H3501.神经精神药物药理
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
田荣波、罗开军、贾薇、杨梅松竹、郭靖、汤伟
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中文摘要
阿尔茨海默病(AD) 的发生是一个十分复杂的病理生理过程,其确切的病理损伤机制依然是迷雾重重。内质网应激(ERS)参与了AD病理损伤过程,激活PERK信号通路显示出了保护神经细胞的功能。我们前期发现,内质网应激可导致胎鼠海马神经元树突变短,分支减少,影响神经元细胞的正常生长,大蒜素可以改善上述病理改变;动物实验显示,大蒜素可以通过激活PERK下游的的Nrf2,改善AD小鼠认知功能和病理损伤。故提出以下假设:神经元在各种致病因素的刺激下,内质网应激持续存在,PERK信号通路相对低下,不能恢复神经细胞的自稳,进而促进神经细胞病理损害,导致AD病情进行性加重,激活PERK信号通路可有效的预防和治疗AD,大蒜素可通过激活这一通路发挥作用。本课题拟通过在神经细胞和动物脑内过表达或沉默PERK蛋白,研究ERS与AD的关系,探讨PERK通路在AD发病中的作用及大蒜素的治疗机制,为AD的防治开拓新思路。
英文摘要
Alzheimer's disease (AD) holds a very complex pathophysiological process, and the exact pathological damage mechanism is still confused. Endoplasmic reticulum stress (ERS) gets involved in the pathological damage process of AD, while activating the PERK signal pathway shows the protection function in neurons. We have found that the endoplasmic reticulum stress can lead to shortening dendrite of hippocampal neurons , decreasing the numbers of the branches, influencing the normal growth of neuronal cells, while allicin can ameliorate the pathological changes. Animal experiments have showed that allicin can improve cognitive function and the pathological damage in AD mice. Therefore,we proposed the following assumption: Under the stimulation of all sorts of pathogenic factors, the neurons endoplasmic reticulum stress continuously exists and the activity of the PERK signaling pathways is relatively low, so it can reduce the capacity of neurons restoring from disorders, promote neurons pathological damage and lead to the worsening of AD progressively. Activating the PERK signal pathway can effectively prevent and treat AD and allicin can play an important role in this pathway. The project aims to, through overexpressing and silencing the PERK protein in neuronal cells and the brain of animals, explore the relationship between ERS and AD, research the effects of PERK pathways in AD and the therapeutical mechanism of allicin, which provide new ideas on the prevention and theoretical basis for allicin treatment in AD.
AD发生机制的异质性是研究中的关键障碍,因此,寻找AD病理损害的最终共同通路可能是预防和治疗AD的关键所在。内质网应激在4种AD 病理损伤机制中均会出现,PERK-/Nrf2 通路在内质网应激细胞保护性反应中起重要作用。前期研究发现大蒜素对多个AD模型鼠具有改善认知功能障碍作用,能够激活Nrf2,具有很强的抗氧化作用。本项目主要从2个方面来研究 :(1)内质网应激在AD发生中的作用。(2)大蒜素在防治AD中的作用机制。研究成果充分表明:(1)衣霉素诱导的内质网应激能够导致AD,加重AD 病理损伤 , 激活PERK/ Nrf2 信号通路具有神经保护作用,能够有效地改善AD 认知障碍及病理损伤,可望成为治疗AD潜在的靶点。(2)大蒜素对衣霉素诱导的AD动物模型和细胞模型均发挥神经保护作用,有效地改善AD 认知障碍及病理损伤。其机制与激活PERK/ Nrf2 信号通路,增加NQO1, γ-GCS 蛋白表达,增加GPx 的活性,提高GSH, T-AOC水平,减少ROS,MDA 和羰基蛋白的水平,起到抗氧化作用。提高海马神经元的活力和数量,减少Aβ 淀粉蛋白的沉积,降低tau 蛋白的过度磷酸化,增加树突棘的密度和长度,增加GluR1的表达,增强LTP,改善突触的可塑性有关。因此,本项目的开展,已基本回答海马细胞内质网持续应激与AD的关系、PERK/ Nrf2 信号通路的激活治疗AD的靶点意义及大蒜素改善AD 认知障碍及病理损伤的机制。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Allicin improves endoplasmic reticulum stress-related cognitive
大蒜素改善内质网应激相关认知
DOI:--
发表时间:2015
期刊:European Journal of Pharmacology
影响因子:5
作者:Zhu YF;Li XH;Yuan ZP;Li CY;Tian RB;Jia W
通讯作者:Jia W
DOI:--
发表时间:2015
期刊:中国民族民间医药
影响因子:--
作者:蔡梓歆廖保玲王战坤柏小芳朱桂华;李先辉(通讯)
通讯作者:李先辉(通讯)
Insulin resistance-induced hyperglycemia decreased the activation of Akt/CREB in hippocampus neurons: Molecular evidence for mechanism of diabetes-induced cognitive dysfunction
胰岛素抵抗引起的高血糖降低了海马神经元中 Akt/CREB ​​的激活:糖尿病引起认知功能障碍机制的分子证据
DOI:10.1016/j.npep.2015.08.009
发表时间:2015-12
期刊:Neuropeptides
影响因子:2.9
作者:Xiang Q;Zhang J;Li CY;Wang Y;Li XH
通讯作者:Li XH
Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 antibody attenuates thermal hyperalgesia in the dorsal root ganglion: Neurochemical changes and behavioral studies after sciatic nerve-pinch injury
核因子红细胞 2 相关因子 2 抗体减弱背根神经节的热痛觉过敏:坐骨神经挤压损伤后的神经化学变化和行为研究
DOI:10.1016/j.injury.2016.06.006
发表时间:2016
期刊:Injury-International Journal of the Care of the Injured
影响因子:2.5
作者:Xiang Qiong;Yu Chao;Zhu Yao Feng;Li Chun Yan;Tian Rong Bo;Li Xian Hui
通讯作者:Li Xian Hui
LncRNA NONRATG022419调控PRG-1的表达在糖尿病脑损伤中的作用及机制研究
  • 批准号:
    81860636
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
  • 资助金额:
    36.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    李先辉
  • 依托单位:
海马Fndc5基因启动子区组蛋白甲基化修饰在糖尿病脑损伤中的作用
  • 批准号:
    81660598
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
  • 资助金额:
    35.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    李先辉
  • 依托单位:
Cdk5介导的AMPKα2蛋白磷酸化在糖尿病脑病中的作用机制研究
  • 批准号:
    81460547
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
  • 资助金额:
    45.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    李先辉
  • 依托单位:
国内基金
海外基金