端粒盖帽蛋白TRF2等在肿瘤发生和肿瘤靶向性治疗中作用的研究

TRF2是端粒盖帽保护蛋白，它有原癌基因和促肿瘤生长双重作用。我们前期研究证明TRF2 调控Apollo，协助拓扑异构酶IIα完成端粒复制，确保复制中端粒功能完整。本项目根据我们的Chip结合高通量基因测序和RNA干扰技术结合高通量基因扫描的结果，进一步探索研究拓扑异构酶 IIa、PPP2R2C、SLX4等磷酸酶和DNA转化酶在以TRF2 为中心的调控肿瘤发生传导通路中的作用，探讨TRF2调控多酶动态表达在端粒保护、DNA损伤和肿瘤生成发展中的作用。我们建立了可调控的过表达TRF2的肿瘤细胞模型，证明了TRF2调控以其为核心的多酶复合体系中相应蛋白SLX4、PPP2R2C的表达。TRF2 调控PPP2R2C表达的机制是结合至PPP2R2C启动子区的ITS，转录调控基因表达。我们运用了体内外模型，证明了一系列结果：TRF2为中心的多酶复合体通过抑制DNA损伤体系中的重要蛋白H2AX的磷酸化，促进DNA损伤的修复，抑制抗肿瘤药物介导的细胞衰老。由于我们的研究证明了TRF2为中心的多酶复合体能在翻译水平上对DNA损伤体系的重要源头因子yH2AX去磷酸化修饰，提示TRF2可能是DNA损伤体系活化和细胞周期稽查点调控的重要操纵子，该结果有可能从基因组损伤角度揭示过表达TRF2 致细胞恶性转化的另一潜在机制，即以TRF2为基础的选择性结合多种转化酶介导的信号途径可以抑制DNA损伤，影响抗肿瘤药物的效果。该研究还提示以TRF2及其多酶复合体为靶点的个体化抗肿瘤、多途径协同治疗将有助于增强抗肿瘤药物的效果。