新型锌指蛋白ZBTB20缺陷的β细胞胰岛素分泌功能障碍的分子机制

胰岛β细胞分泌胰岛素是一个严格调控的生物学过程，在维持血糖稳态中发挥关键作用。我们发现锌指蛋白ZBTB20的β细胞特异性基因敲除小鼠存在胰岛素分泌障碍和糖尿病等严重表型。本项目深入分析了该小鼠模型的胰岛素分泌障碍特征，发现其葡萄糖代谢和ATP产生功能受损，而钾通道之后的胰岛素分泌通路基本完好；靶分子的分析发现ZBTB20基因敲除导致葡糖异生的关键酶FBP1表达上调，同时在β细胞株MIN6也发现ZBTB20基因沉默可上调FBP1表达和抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌；FBP1抑制剂可逆转ZBTB20基因缺陷胰岛的葡萄糖代谢和胰岛素分泌障碍；进一步研究发现ZBTB20可结合并抑制FBP1基因的转录，从而揭示了ZBTB20通过抑制FBP1调节胰岛β细胞的葡萄糖代谢和胰岛素分泌的分子机理，表明ZBTB20和FBP1可能是调节胰岛素分泌和治疗糖尿病的新靶点。