骨髓间充质干细胞来源的外泌体通过miR-374c／FOXO1调节肝脏糖代谢的机制研究
批准号：
82100850
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
袁心露
依托单位：
学科分类：
糖稳态失衡与靶器官胰岛素抵抗糖尿病
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
袁心露
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
干细胞治疗糖尿病是近些年研究的热点，但其具体作用靶点并不清楚。本课题前期研究结果发现骨髓间充质干细胞可释放富含miR-374c的外泌体，融合于胰岛素抵抗的肝细胞，靶向抑制核转录因子FOXO1，从而缓解肝脏胰岛素抵抗，抑制糖异生。故本研究拟运用体外共培养体系，检测干细胞外泌体对肝胰岛素信号通路的影响；分析其携带的miR-374c对FOXO1的靶向抑制及对胰岛素抵抗和糖代谢的影响。最后运用高脂饲养FOXO1转基因小鼠诱导其为2型糖尿病模型，探明BMSCs源性外泌体通过miR-374c/FOXO1对糖异生及糖代谢的影响。本课题的研究将为阐明干细胞缓解肝糖代谢紊乱的分子机制提供理论基础，为寻找T2DM疾病的治疗提供新的药物设计和治疗靶点。
英文摘要
Stem cell therapy for diabetes treatment is research hotspot recently, whose underlying mechanism remains unclear. Our preliminary data illustrated that bone marrow mesenchymal stem cell (BMSCs) can release exosomes containing miR-374c, fuse with hepatic cells in the situation of insulin resistance (IR) and inhibit nuclear transcript factor FOXO1. Based on these findings, we will investigate the impact on the hepatic insulin pathway using co-culture system of BMSCs derived exosomes and hepatic cells firstly. Next, the direct regulation of FOXO1 by miR-374c from exosomes will be analyzed and the influence on the insulin resistance and glucose metabolism will be illustrated. Finally, the impact of BMSCs derived exosomes on hepatic insulin resistance and glucose metabolism will be explored using HFD feeding model of FOXO1 trangenic mice. The project will clarify the molecular mechanism underlying bone marrow mesenchymal stem cell and the hepatic glucose metabolism, providing a theoretical basis for new therapeutic targets to type 2 diabetes mellitus(T2DM).
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD） ，旧称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一种以肝脏脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。MAFLD的发展经历多了阶段，从单纯的脂肪变性到代谢相关脂肪性肝炎（MASH），最终可能进展为肝硬化和肝癌。目前MAFLD的治疗主要包括生活方式干预、药物治疗及代谢手术。治疗药物虽然在一定程度上可以改善MAFLD的脂肪变性，但存在体重反弹、促进炎症和纤维化进展等各种副作用，因此临床上急需开发新的MAFLD治疗药物。外泌体是直径为30至150纳米的细胞外囊泡，主要由各种细胞分泌形成，它们具有直径小、易于生产和储存、免疫原性低等独特优势，近年来，外泌体在无细胞治疗领域表现出巨大的潜力。本研究旨在探讨骨髓间充质干细胞（BMSC）来源外泌体在MAFLD中的作用及其分子机制。本课题首先通过外泌体的提取和表征成功验证了外泌体的质量与功能。其次研究表明BMSC-Exos能够显著抑制PA诱导的HepG2细胞脂质积累，证明了其在改善脂质代谢方面的潜力。此外，分子及细胞实验分析揭示了tRNA-Gly-CCC在外泌体中的富集，并进一步证明其通过调控FoxO3来影响糖异生信号通路。小鼠模型的实验结果也证实了tRNA-Gly-CCC mimic能够改善MAFLD小鼠的代谢异常，增强其胰岛素敏感性，减轻肝脏损伤。本课题的研究将为阐明无细胞治疗缓解MAFLD的分子机制提供理论基础，为寻找MAFLD的治疗提供新的药物设计和治疗靶点。
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