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沉默STAT3增强SNX-2112诱导食管癌干细胞样细胞凋亡的作用机制研究
结题报告
批准号:
81702990
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
20.0 万元
负责人:
徐单单
学科分类:
H1814.肿瘤化学药物治疗
结题年份:
2020
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈素红、王霞、李脉、郭柔杉、王琼珊、刘宇坤、覃锦红、冯悦
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中文摘要
研究表明,肿瘤干细胞是肿瘤研究的重点。热休克蛋白90是潜在的抗肿瘤靶点。申请人博士阶段一直从事食管癌干细胞的靶向研究,前期博士阶段研究发现:①采用无血清培养的方法从食管癌细胞获得食管癌干细胞样的细胞;②经分析,该食管癌干细胞样细胞高表达Nanog、Sox2、Bmi1、STAT3等干性因子;③慢病毒沉默STAT3抑制该肿瘤干细胞样细胞增殖;④前期研究基础表明, Hsp90抑制剂SNX-2112具有良好的抗肿瘤能力,如肝癌、黑色素瘤、白血病等肿瘤细胞生长的能力。基于此,本课题拟以STAT3与SNX-2112的药效为切入点,我们推测,①沉默STAT3协同增强SNX-2112抑制食管癌干细胞样细胞增殖;②在小鼠体内实验,二者联合作用同样具有抗食管癌干细胞样细胞生长的效果。本课题将为阐明沉默STAT3增强SNX-2112抑制食管癌干细胞样细胞增殖提供依据,也为食管癌的临床治疗提供指导方向与治疗策略。
英文摘要
Many studies indicate that cancer stem cells (CSCs) play an important part in treating patients. Heat shock protein 90 is a potential anti-tumor target. Our applicants have been engaged in the study of esophageal cancer stem cells. In the phase of my doctor study we found that the esophageal cancer stem-like cells (ECSLCs) were isolated using serum-free suspension media to form spheres. The ECSLCs were characterized by qPCR and flow cytometry and these analysis demonstrated that Nanog, Sox2, Bmi1 and STAT3 were over-expressed in the ECSLCs. And slience of STAT3 inhibited the proliferation of ECSLCs. Moreover, Our former studies demonstrated that Hsp90 inhibitor SNX-2112 has strong anti-tumtor capacity, such as hepatocellular carcinoma, melanoma and leukemia cells. Base on these studies, we are going to study synergistic efficiacy of SNX-2112 with slience of STAT3. We intend to sudy whether SNX-2112 with slience of STAT3 synergistically induce apoptosis of ECSLCs. In addition, it will be confirmed whether SNX-2112 with slience of STAT3 combination have synergistic anti-tumor effect. These studies will provide strong evidence for the esophageal cancer therapeutic potential of the combination of SNX-2112 and slience of STAT3.
食管癌是世界第七大肿瘤致死性疾病,其类型主要包括鳞癌与腺癌。本项目研究沉默STAT3后Hsp90的小分子抑制剂SNX-2112对食管癌干细胞样细胞的增殖抑制影响。测序与差异化表达分析发现STAT3与p-STAT3(Tyr705)在人食管癌临床标本高表达,western blot发现肿瘤组织STAT3表达显著高于癌旁组织。沉默STAT3后SNX-2112抑制食管癌干细胞样细胞的存活率(20.4±3.3)%,降低Bcl2、ABCB1与ABCG2表达,提高Bax表达,降低食管癌干细胞样细胞克隆形成能力(25.3±5.6)%,阻滞其细胞周期在G2/M期,提高其凋亡水平(70.5±5.6)%,降低Hsp90客户蛋白MAPK信号通路蛋白(p-P38,p-JNK,p-ErK)表达。小鼠体内实验亦证明此效果,两者联合应用降低小鼠瘤重(1.3-1.8)倍、抑制瘤体积增长(2-2.5)倍,并发现小鼠体重没有明显变化;瘤组织免疫组化结果表明Hsp90的客户蛋白Akt(2.2倍)/ErK(2.5倍)水平降低,Tunel实验显示细胞凋亡显著提高(25.0±5.9)%。如果提高STAT3表达则出现相反的结果。过表达STAT3显著降低SNX-2112对食管癌干细胞增殖抑制效果,如提高Hsp90客户蛋白表达(p-P38,p-JNK,p-ErK),降低细胞凋亡比例(40.0±8.4)%,提高ABCB1与ABCG2表达水平(分别是0.5与0.6倍)。这些研究表明,沉默STAT3有助于提高Hsp90的抑制剂SNX-2112抑制食管癌干细胞样细胞的增殖抑制效果。这些研究为食管癌的靶向治疗奠定了基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
The Curcumin Analogs 2-Pyridyl Cyclohexanone Induce Apoptosis via Inhibition of the JAK2-STAT3 Pathway in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells.
姜黄素类似物 2-吡啶基环己酮通过抑制人食管鳞状细胞癌细胞中的 JAK2-STAT3 途径诱导细胞凋亡。
DOI:10.3389/fphar.2018.00820
发表时间:2018
期刊:Frontiers in pharmacology
影响因子:5.6
作者:Wang Y;Zhou P;Qin S;Xu D;Liu Y;Fu W;Ruan B;Zhang L;Zhang Y;Wang X;Pan Y;Wang S;Yan H;Qin J;Wang X;Liu Q;Du Z;Liu Z;Wang Y
通讯作者:Wang Y
DOI:--
发表时间:2020
期刊:现代肿瘤医学
影响因子:--
作者:徐单单
通讯作者:徐单单
DOI:--
发表时间:2019
期刊:肿瘤防治研究
影响因子:--
作者:徐单单;陈素红;王颖
通讯作者:王颖
The IGF2/IGF1R/Nanog Signaling Pathway Regulates the Proliferation of Acute Myeloid Leukemia Stem Cells.
IGF2/IGF1R/Nanog信号通路调节急性髓系白血病干细胞的增殖
DOI:10.3389/fphar.2018.00687
发表时间:2018
期刊:Frontiers in pharmacology
影响因子:5.6
作者:Xu DD;Wang Y;Zhou PJ;Qin SR;Zhang R;Zhang Y;Xue X;Wang J;Wang X;Chen HC;Wang X;Pan YW;Zhang L;Yan HZ;Liu QY;Liu Z;Chen SH;Chen HY;Wang YF
通讯作者:Wang YF
Suppression of Esophageal Cancer Stem-like Cells by SNX-2112 Is Enhanced by STAT3 Silencing.
STAT3 沉默可增强 SNX-2112 对食管癌干细胞样细胞增殖的抑制作用
DOI:10.3389/fphar.2020.532395
发表时间:2020
期刊:Frontiers in pharmacology
影响因子:5.6
作者:Xu DD;Chen SH;Zhou PJ;Wang Y;Zhao ZD;Wang X;Huang HQ;Xue X;Liu QY;Wang YF;Zhang R
通讯作者:Zhang R
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