遗传多态性对第三代β受体阻滞剂降压疗效的影响及机理研究

项目背景方向.针对临床服用卡维地洛和拉贝洛尔后降血压疗效个体差异大，首次提出肾上腺素受体基因变异是其主因。.项目内容.针对高血压患者345名，服用卡维地洛2周，检测每个样本的多种多态性位点基因型。针对高血压患者215名，给予拉贝洛尔连续服用两周，检测多种多态性位点基因型。利用β1受体X光衍射晶体结构为初始结构，通过计算机分子结构同源模建，模拟β1肾上腺素受体野生型蛋白和突变体蛋白的三维分子结构。比较野生型和389Arg突变体与药物复合体的稳定性差异。.项目成果.在药物代谢酶基因型检测方法中发现了CYP2C9*13单倍型，证实了CYP2C9*13和 CYP2C9*3基因型之间，以及和CYP2C9*1B单倍型之间都存在着连锁关系。发表SCI论文（影响因子2.1）: Si D, et al. Distribution of CYP2C9*13 allele in the Chinese Han and the long-range haplotype containing CYP2C9*13 and CYP2C19*2. biopharmaceutics & drug disposition. 2012 Sep;33(6):342-5..在遗传多态性与卡维地洛降压疗效的关系实验过程中的部分工作统计完成，发现在Arg389 纯合型人群中的舒张压降低量是Gly389纯合性人群的四倍多，P = 0.013。而携带ADRB1Gly49Arg389/Ser49Arg389单倍型对的人群舒张压降低量是Ser49Gly389纯合单倍型对携带者的5.7倍，P = 0.0055。发表发表SCI论文（影响因子2.1）: Si D, et al. Association of common polymorphisms in β1-adrenergic receptor with antihypertensive response to carvedilol. J Cardiovasc Pharmacol. 2014 Oct;64(4):306-9.其他卡维地洛、拉贝洛尔样本数据以及计算机结构模拟部分数据统计分析还在进行中。.项目意义.探讨不同基因型患者疗效的差异以及分子机理，为将来根据患者基因型来个体化用药建立理论基础。