星形胶质细胞通过分泌Shh促进髓母细胞瘤的发生发展及其机制研究

批准号:
81703538
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
19.1 万元
负责人:
王媛
依托单位:
学科分类:
H3505.抗肿瘤药物药理
结题年份:
2020
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
张丽、曲洋慧、王庆琳、臧光瑞、祁士钢
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中文摘要
髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤,虽然结合手术和放化疗,仍有30%的患者无法被治愈。因此亟需对髓母细胞瘤的发生发展机制进行更深入彻底的研究,以解决临床治疗手段不够特异高效的问题。本研究在预实验中发现髓母细胞瘤形成过程中伴随着星形胶质细胞的积聚,敲除星形胶质细胞显著降低了肿瘤发展,并且肿瘤中的星形胶质细胞分泌Shh配体,而外源Shh能够在体外促进髓母细胞瘤细胞的大量增殖。基于以上发现我们推测星形胶质细胞通过分泌Shh配体促进髓母细胞瘤的发展。本课题拟采用条件性基因敲除小鼠来建立髓母细胞瘤模型,并通过分子生物学和流式细胞术等方法来研究髓母细胞瘤中星形胶质细胞和Shh配体的相关性,确证星形胶质细胞和其分泌的Shh配体在肿瘤发展中的重要作用,同时阐述Shh促进髓母细胞瘤发展的具体信号通路是通过结合Ptch2介导的。本研究将从新的视角阐述髓母细胞瘤的形成机制,为髓母细胞瘤的防治提供新靶点。
英文摘要
Medulloblastoma (MB) is the most common malignant brain tumor in children. Approximately one third of MB patients remain incurable despite aggressive multi-modality standard therapies. There’s an urgent need to develop more specific and effective treatment strategies with low side effects and low resistance. In our preliminary studies, we found that astrocytes accumulate in the MB tumor tissue and ablation of them significantly inhibit the progression of MB. Also, astrocytes in MB produce Shh ligand; furthermore, extrogenous Shh promotes the proliferation of MB cells in vitro. Thus, we hypothesize that tumor associated astrocytes promote MB progression through secreting Shh ligand. To verify our hypothesis, we will utilize the transgenic mice in which Shh is specifically deficient in astrocytes to generate MB model, and determine whether the Shh secreted by astrocytes contributes to the MB progression. We will further investigate whether Ptch2 mediates MB cells proliferation in response to the astrocytes derived Shh. Our study is aimed to evaluate the contribution of astrocytes in MB and to investigate the novel mechanism of MB progression. Our study would be beneficial for developing improved strategies to treat MB.
髓母细胞瘤(MB)是最常见的儿童恶性脑肿瘤,虽然结合手术和放化疗,仍有30%的患者无法被治愈。因此亟需对髓母细胞瘤的发生发展机制进行更深入彻底的研究,以解决临床治疗手段不够特异高效的问题。本研究发现髓母细胞瘤形成过程中伴随着星形胶质细胞的积聚,敲除星形胶质细胞显著降低了肿瘤发展,并且阐述了肿瘤中的星形胶质细胞通过分泌Shh配体促进髓母细胞瘤的发展。进一步的机制研究表明星形胶质细胞分泌的Shh可以通过上调肿瘤细胞上nestin的表达,来维持肿瘤细胞增殖所依赖的Shh信号通路活化状态。为了探讨星形胶质细胞来源的Shh促进MB上调表达Nestin的机制,我们开展了更加深入的研究发现肿瘤中星形胶质细胞分泌的Shh通过上调肿瘤细胞中白三烯的产生促进nestin表达贡献于肿瘤细胞的增殖。而利用白三烯合成抑制剂处理荷瘤小鼠能够明显降低肿瘤的生长,也够在体外抑制MB肿瘤细胞的增殖。此外,为了解决目前Shh型髓母细胞瘤体外培养过程中无法传代和该信号通路无法维持的问题,获得更好的Shh型髓母细胞瘤的体外研究模型,我们还建立了体外成球培养MB的方法,使得原代MB细胞能够传代培养,并且能够使Shh信号通路在体外维持活化状态。同样的,我们发现该培养方法培养的MB做实验能够持续增殖,其原因在于培养球中星形胶质细胞的存在,正是星形胶质细胞通过Shh表达和细胞外基质通过了MB维持增殖的微环境。这些发现将为开发MB临床治疗提供新靶点。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Prevention of Fatal C3 Glomerulopathy by Recombinant Complement Receptor of the Ig Superfamily
Ig 超家族重组补体受体预防致命性 C3 肾小球病
DOI:10.1681/asn.2018030270
发表时间:2018
期刊:Journal of the American Society of Nephrology
影响因子:13.6
作者:Xiaoxu Wang;Menno Van Lookeren Campagne;Kenneth J Katschke;Damodar Gullipalli;Takashi Miwa;Yoshiyasu Ueda;Yuan Wang;Matthew Palmer;Guolan Xing;Wen Chao Song
通讯作者:Wen Chao Song
NeuroD1 Dictates Tumor Cell Differentiation in Medulloblastoma
NeuroD1 决定髓母细胞瘤中肿瘤细胞的分化
DOI:10.1016/j.celrep.2020.107782
发表时间:2020-06-23
期刊:CELL REPORTS
影响因子:8.8
作者:Cheng, Yan;Liao, Shengyou;Yang, Zeng-jie
通讯作者:Yang, Zeng-jie
Leukotriene Synthesis Is Critical for Medulloblastoma Progression
白三烯合成对于髓母细胞瘤进展至关重要
DOI:10.1158/1078-0432.ccr-18-3549
发表时间:2019-11-01
期刊:CLINICAL CANCER RESEARCH
影响因子:11.5
作者:Du, Fang;Yuelling, Larra;Yang, Zeng-Jie
通讯作者:Yang, Zeng-Jie
Astrocytes Promote Medulloblastoma Progression through Hedgehog Secretion.
星形胶质细胞通过刺猬蛋白分泌促进髓母细胞瘤进展
DOI:10.1158/0008-5472.can-17-1463
发表时间:2017-12-01
期刊:Cancer research
影响因子:11.2
作者:Liu Y;Yuelling LW;Wang Y;Du F;Gordon RE;O'Brien JA;Ng JMY;Robins S;Lee EH;Liu H;Curran T;Yang ZJ
通讯作者:Yang ZJ
Sustained hedgehog signaling in medulloblastoma tumoroids is attributed to stromal astrocytes and astrocyte-derived extracellular matrix
髓母细胞瘤类瘤中持续的刺猬信号传导归因于基质星形胶质细胞和星形胶质细胞衍生的细胞外基质
DOI:10.1038/s41374-020-0443-2
发表时间:2020-05-26
期刊:LABORATORY INVESTIGATION
影响因子:5
作者:Cheng, Yan;Franco-Barraza, Janusz;Yang, Zeng-jie
通讯作者:Yang, Zeng-jie
Sirt1通过调控Gli3 processing维持SHH信号促进髓母细胞瘤的发展及机制研究
- 批准号:82373900
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:48万元
- 批准年份:2023
- 负责人:王媛
- 依托单位:
髓母细胞瘤复发过程中星形胶质细胞的来源、功能和分化机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:56万元
- 批准年份:2020
- 负责人:王媛
- 依托单位:
国内基金
海外基金
