KCa3.1通道在哮喘气道平滑肌表型转化及其增殖、迁移和分泌调控中的作用

目的：KCa3.1通道参与调控多种炎症细胞的增殖、迁移、分泌功能，成为近年来备受关注的新型自身免疫性疾病、炎症性疾病治疗靶点，药用前景十分可观。支气管哮喘的实质为气道慢性炎症并在此基础上出现气道重塑，然而KCa3.1通道调控哮喘气道炎症以及气道重塑进程中气道平滑肌表型转化的作用机制及其增殖、迁移功能的信号传导通路迄今尚未见报道，为此本研究进行以下相关探索：①应用分子探针TRAM-34研究KCa3.1在哮喘小鼠气道炎症、气道重塑中的作用；②KCa3.1在哮喘气道平滑肌增殖、迁移中的调控作用及其机制；③KCa3.1在哮喘气道平滑肌表型转化中的调控作用及其机制。.结论：①KCa3.1在慢性哮喘小鼠气道组织表达上调，且主要定位于气道平滑肌，KCa3.1分子探针TRAM-34呈剂量依赖方式缓解哮喘小鼠气道炎症、气道重塑和气道高反应性；②KCa3.1参与HASMC增殖和迁移功能的调控，其可能机制是通过调节CyclinDl蛋白的表达水平，使细胞通过G0-G1期进入S期。KCa3.1参与调控HASMC的外Ca2+内流，进而影响细胞膜电位；③哮喘相关丝裂原通过活化PI3K/AKT和MEK/ERK1/2信号通路，激活核内转录因子AP-1和REST，引起KCa3.1表达上调，从而导致气道平滑肌发生表型转化，产生异常的增殖、迁移功能。研究成果将对阐明KCa3.1通道在哮喘气道炎症、气道重塑病理生理进程中的作用机制和探讨以KCa3.1通道作为支气管哮喘新的治疗靶点及其新药开发具有极为重要的理论和实践意义。