高尔基相关蛋白GOLPH2/GP73调节CD44V6内吞促进肝癌转移

GOLPH2/GP73是高尔基复合体膜相关蛋白，近年来发现肝癌组织表达显著增高。最初的研究发现其作为肝癌的标志物，诊断肝癌有较高的敏感性和特异度。但晚近发现，该分子与肝癌的恶性生物学行为（如转移潜能）以及肝癌的预后有密切关系。然而，GOLPH2在肝癌发生、发展过程的作用却不明确。本课题在前期的研究基础上，探索了GOLPH2调节肝癌细胞膜分子CD44分子内吞循环的作用，以及对相关信号途径的影响以及临床意义。研究发现，GOLPH2可提高肝癌转移潜能，而这种作用与CD44有密切关系。通过提取透明质酸刺激后不同时间点膜蛋白CD44丰度，以及免疫荧光、免疫共定位的方法，发现GOLPH2主要促进了CD44分子的内吞后再循环，提高肝癌细胞膜CD44的丰度，其作用机理是抑制了CD44分子内吞后形成的内涵体向晚期内涵体的转化，从而减少了CD44分子内吞后晚期内涵体-溶酶体的降解。然而，CD44分子在肝癌细胞中的内吞过程不依赖动力蛋白dynamin2的作用，后者可通过其他信号分子如EGFR，调节MAPK而影响肝癌的转移潜能。在176例构建的肝癌组织芯片上，通过免疫组织化学染色检测了GOLPH2和CD44的表达，结果显示，高表达GOLPH2及CD44分子的肝癌患者预后显著较低表达者差，其中位生存期分别38.70±2.86月vs 51.79±3.5月（p<0.001）和37.07±2.97月vs 50.70±3.99月（p=0.002）。本课题首次明确了GOLPH2可通过调节CD44分子内吞循环，抑制CD44分子降解，进而促进肝癌的转移，为干预肝癌转移提供新的治疗靶点，建立临床前期的理论基础。