微核糖核酸miR-34a在胰腺癌(PDAC)中表达沉默，但p53“失活”解释不了miR-34a的沉默机制，miR-34a在胰腺癌中表达沉默的机制迄今仍不清楚。我们之前的研究表明多梳蛋白EZH2在胰腺癌发生和转移中起了重要作用。通过microRNA微阵列分析和qRT-PCR，我们发现EZH2能显著下调miR-34a在胰腺癌细胞中的表达。采用siRNA敲除PDAC细胞中EZH2的表达可以明显上调miR-34a的表达，而敲降非编码长链RNA HOTAIR可以下调miR-34a的表达。在非瘤性胰腺导管上皮HPDE细胞中过表达EZH2全长蛋白及主要结构域显示EZH2全长蛋白明显抑制miR-34a的表达并促进细胞生长。采用miR-34a模拟物（mimics）转染稳定表达EZH2全长蛋白的HPDE细胞株发现，miR-34a模拟物抑制EZH2过表达诱导的HPDE生长促进作用。染色质免疫共沉淀实验发现EZH2过表达能增加H3K27me3， DNMT1、异染色质形成蛋白HP1A在miR-34a启动子的富集，表明EZH2通过诱导异染色质形成来沉默miR-34a的表达。