在国家自然科学基金(No 31071298)的资助下，我们利用Bmi-1条件性基因剔除小鼠、体外培养的小鼠肝母细胞（hepatoblasts）和肝脏肿瘤细胞系研究了BMI1对于肝脏再生，肝干细胞增殖和肝脏肿瘤发生的作用。通过获得诱导型Bmi-1基因剔除小鼠，研究Bmi-1缺失对DDC诱导的卵圆细胞发生的影响和2/3肝切除后肝脏再生的影响，但是超过90%的基因缺陷小鼠在DDC饮食三周后死亡，100%的小鼠在2/3肝脏切除后死亡。目前小鼠的死亡原因尚不清楚，但是该表型提示了BMI1剔除后对小鼠肝功能可能存在显著影响。进而，我们利用化学生物学手段，建立了一种化学成分明确的培养体系，可维持ED12胎鼠肝母细胞的长期稳定培养。该细胞共表达ALB和CK19，并表达肝干细胞的标志分子BMI1，DLK1，HNF4α， FoxA2和上皮细胞特有的细胞间连接相关分子β-Catenin和E-Cadherin。我们将该细胞命名为eHBs，该细胞具有双向分化潜能，单细胞来源的细胞集落可自发分化为ALB和CK19阳性的细胞群。eHBs在三维Matrigel中培养可分化为胆管样结构，分化后的胆管样结构显示出于正常胆管类似的超微结构和基因表达特征。将GFP标记的eHBs移植到四氯化碳损伤的小鼠体内后， eHBs可参与损伤肝脏的重建并分化为成熟肝细胞。利用表达BMI-1shRNA的慢病毒载体包装获得慢病毒感染体外培养的eHBs后，细胞增值的标志分子Ki-67的细胞表达率也显著下降，表明Bmi-1对肝母细胞的自我更新至关重要。knockdown BMI1以后对细胞的分化潜能没有显著的影响。我们进一步研究了BMI1对肝癌肿瘤发生的影响，我们发现BMI1在肝癌细胞系中普遍高表达；发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以显著下调BMI1基因的表达水平；给予Hepa1-6荷瘤小鼠组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA可显著移植肿瘤细胞的增殖，提示该类化合物可能具有抗肝癌发生的作用；初步的机制研究提示SAHA可能通过下调SP1间接下调了BMI1的表达。