β-actin 聚合状态对内皮型一氧化氮合酶的调节及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30971256
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    季勇
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

血管内皮通过释放多种因子调节血管张力，维持血管平衡，发挥抗动脉粥样硬化（AS）作用。其中，一氧化氮（NO）是重要的调节因子之一。内皮依赖型一氧化氮合酶（eNOS）是NO产生的限速酶。eNOS可在翻译后水平发生调节，包括Ca2+依赖和非Ca2+依赖途径；多种蛋白与eNOS之间相互作用可改变其信号转导，调节其活性，如Hsp90。在血小板上,我们发现肌动蛋白β-actin解聚对eNOS活性有正向调节作用，这是通过形成eNOS-β-actin-Hsp90三聚体结构产生的；预实验表明：Ca2+依赖或非Ca2+依赖激动剂能够增加β-actin与eNOS的结合。本课题拟以内皮细胞、AS模型动物来研究β-actin聚合状态的改变是否通过Ca2+依赖和/或非Ca2+依赖途径，影响其与eNOS及Hsp90的结合，改变eNOS信号转导，调节活性，在AS中发挥内皮保护作用，为临床AS疾病的防治提供新思路。

结项摘要

血管内皮通过释放多种因子调节血管张力，维持血管平衡，发挥抗AS作用，其中一氧化氮NO是重要的调节因子之一，心血管系统中内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是调节NO产生的主要限速酶。eNOS可在翻译后水平发生快速灵敏的调节，包括氨基酸残基磷酸化修饰及蛋白与蛋白的相互作用。报道提示，激动剂能够通过影响骨架蛋白的聚合状态改变细胞的增殖、迁移和屏障功能，但激动剂是否能够通过影响骨架蛋白与eNOS之间的结合发挥激活eNOS的作用，尚无报道。. 本研究在于验证科学假说：Ca2+依赖和非Ca2+依赖性eNOS激动剂可能通过影响骨架蛋白β-actin的聚合状态及与eNOS的结合来调节eNOS的活性及NO的产生，并阐明其信号通路。在培养的人脐静脉内皮细胞中，用免疫共沉淀的方法发现，激动剂adenosine、histamine、salbutamol及thrombin均能够明显增加单体β-actin与eNOS的结合，在预先给予β-actin聚合稳定剂鬼笔环肽（phalloidin）后，激动剂的这一作用受到了抑制。用放射免疫的方法检测eNOS活性和cGMP的含量，结果显示，激动剂能够显著提高eNOS活性和cGMP的产生，而phalloidin抑制了激动剂对eNOS的激活作用，说明单体β-actin在激动剂引起eNOS的激活中起着关键作用。机制研究显示，phalloidin能够抑制激动剂引起的eNOS Ser1177磷酸化，但对激动剂引起的Akt磷酸化水平的增加无抑制作用，使用Akt抑制剂后，可明显下调激动剂引起的eNOS Ser1177磷酸化水平，但对单体β-actin与eNOS的结合无影响。在转染eNOS Ser1177A和eNOS Ser1177D质粒入HEK-293细胞后，单体β-actin与eNOS的结合减少。. 这些结果表明，激动剂可能通过影响β-actin的聚合状态，促进单体β-actin与eNOS的结合（这一过程依赖于eNOS ser1177位点的结构完整性），增加eNOS Ser1177磷酸化水平，从而激活eNOS，产生NO，发挥内皮保护作用，而β-actin的聚合能够抑制激动剂所诱导的eNOS的激活，进一步说明单体β-actin在激动剂调节eNOS的信号通路中起着重要作用。这一发现提示，骨架蛋白可能成为治疗心血管疾病中内皮功能障碍的新靶点。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Activation of endothelial nitric oxide synthase is dependent on its interaction with globular actin in human umbilical vein endothelial cells
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  • DOI：
    10.1016/j.yjmcc.2011.06.017
  • 发表时间：
    2011-09-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Mi, Qiongyu;Chen, Nan;Ferro, Albert
  • 通讯作者：
    Ferro, Albert
Pyridoxine ameliorates uncoupled endothelial nitric oxide synthase induced by ox-LDL via PKC signal pathway in human umbilical vein endothelial cells
吡哆醇通过 PKC 改善 ox-LDL 诱导的未偶联内皮一氧化氮合酶
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    British Journal of Pharmacology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Ferro A;Zhang W;Liu Z;Chen Q;Mi Q;Ji Y;Tang Y;Li X;Xie L;Lu H
  • 通讯作者：
    Lu H
l-Tetrahydropalmatine, an active component of Corydalis yanhusuo W.T. Wang, protects against myocardial ischaemia-reperfusion injury in rats.
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  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0038627
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Han Y;Zhang W;Tang Y;Bai W;Yang F;Xie L;Li X;Zhou S;Pan S;Chen Q;Ferro A;Ji Y
  • 通讯作者：
    Ji Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
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技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
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AI技术路线图

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          J --> K[研究结论与未来方向]
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