弗里德赖希氏共济失调神经系统病变机制的研究

弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种隐性遗传的神经退行性疾病，是由于Frataxin(FXN)基因第一个内含子上GAA 重复扩展突变导致了FXN基因表达量降低造成的。针对原申请书中提到的frataxin表达的组织特异性机制，本研究发现，在特定组织如小脑和心脏中分别存在特异性表达的FXN mRNA/转录子。这类mRNA 在不受累组织中没有发现。因此本课题研究这一组织特异性转录子翻译成新的亚型蛋白（isoform）的功能，以揭示与神经退行性疾病的关系。研究结果表明人的FXN有三个亚型蛋白，除了线粒体内的亚型以外，我们还发现了位于胞质和核内的亚型，而且这三个亚型都有抗氧化应激的作用，特别是亚型III，过表达该亚型蛋白可以显著提高线粒体和胞质内的顺乌头酸酶的活性。本研究结果是首次发现FXN亚型蛋白的组织特异性表达，该表达形式与弗里德赖希氏共济失调疾病的组织特异性病变机制非常吻合，预示该亚型蛋白的表达失衡与组织特异性病变机制有关。本研究的另一个特别重要的启示是亚型蛋白III是弗里德赖希氏共济失调基因治疗的首选亚型。