新的有机小分子BH3 模拟物的分子特征和构效关系

有机小分子BH3模拟物（BH3 mimetics） 是以Bcl-2蛋白家族为靶向的凋亡诱导剂中最有药物学前景的一类分子。本研究在已经获得的一个Bcl-2蛋白抑制剂的基础上，继续研究、确认它的BH3 mimetic 的特性。根据它与BH3结合区相互作用的特点，设计合成系列衍生物，期望获得更高特异性的BH3 mimetics。我们将在培养细胞水平和肿瘤模型动物水平上检测它们诱导凋亡的能力，结合蛋白质结合试验检测它们对Bcl-2蛋白的结合能力、特异性。通过本研究，不仅将获得一系列原创性的的Bcl-2蛋白抑制剂，还将通过定量或定性的构效关系分析，获得此类BH3 mimetics的分子特征和分子规律，指导合成高特异性的BH3 mimetics作为抗癌前体化合物。利用这些BH3 mimetics，还能够在一定程度上解读Bcl-2蛋白家族成员之间的相互拮抗和协调的作用机制。