CD4+CD25+调节性T细胞对靶细胞免疫抑制作用的分子机制研究

感染血吸虫后，宿主的免疫应答会受到显著抑制，不能有效清除侵入体内的血吸虫，但同时，血吸虫引起的宿主重要脏器（如肝脏）的免疫病理损害也被有效控制，从而导致宿主与寄生虫均能较长时间的存活，形成慢性感染的结果。在导致宿主免疫应答被抑制的因素中，最重要的是CD4+CD25+Treg细胞，它是目前已知的最重要的专职免疫抑制细胞，它能抑制各种免疫细胞(靶细胞)，从而具有重要的生理和病理意义。但是迄今血吸虫抗原诱导CD4+CD25+Treg细胞并引起靶细胞抑制的机制尚不清楚。. 本研究在以往的工作基础上，采用血吸虫感染来诱导小鼠CD4+CD25+Treg细胞，结合体外培养体系，以CD4+CD25+Treg细胞抑制CD4+CD25－T这一最重要的靶细胞。通过对受抑制的CD4+CD25－T靶细胞内相关蛋白及microRNA的系统检测、并与细胞表面跟免疫抑制与细胞周期调控相关分子的变化作对应分析，来探讨Treg细胞抑制靶细胞的可能分子机制。结果发现，血吸虫虫卵抗原（SEA）作用于抗原递呈细胞后可使后者诱导CD4+T细胞分化为Treg、Th17、Th2和Tc2细胞，且SEA较血吸虫成虫抗原（SWA）能更好地诱导CD4+CD25+Treg细胞产生、并刺激其产生更高水平的IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，从而发挥更强的免疫抑制作用。在优势诱导CD4+CD25+Treg细胞产生的同时，SEA也能较好地诱导Th17细胞并产生IL-17，从而协同促进宿主肝脏内虫卵肉芽肿的发生发展并可能不利于抗感染免疫力的形成。更重要的是，我们首次发现CD4+CD25－T靶细胞接受到CD4+CD25+ Treg细胞传递来的免疫抑制信号后，可使CD4+CD25－T靶细胞内miRNA-146a水平大幅增高、而miRNA-106b和miRNA-21水平显著降低，从而降低靶细胞内T细胞增殖因子IL-2产生并增强抑制性TGF-信号，最终导致CD4+CD25－T靶细胞出现免疫抑制。. 本研究不仅在理论上更深一步地阐述了血吸虫感染后诱导CD4+CD25+Treg细胞并引起免疫抑制的机制，也为将来研发以CD4+CD25+Treg细胞为对象的免疫干预手段、用于增强抗感染免疫和/或抑制病原体引起的免疫病理损害奠定了理论基础。