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EB病毒介导的转录调控异常与表观遗传改变及其干预的分子机制
结题报告
批准号:
30930101
项目类别:
重点项目
资助金额:
180.0 万元
负责人:
曹亚
依托单位:
学科分类:
H18.肿瘤学
结题年份:
2013
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
陶永光、李力力、杨力芳、罗湘建、肖兰博、陈雪、李嵬
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中文摘要
细胞信号转导网络中关键信号分子和表观遗传学修饰的内在联系正在成为阐明重大疾病机制的新的发展前沿。病毒通过对宿主基因表观遗传学修饰是肿瘤发生发展中重要的分子事件。EB病毒感染与表观遗传学改变是鼻咽癌早期癌变的关键。本项目以EB病毒信号转导研究的长期工作为基础,以DNA甲基化转移酶DNMT1与转录因子p53相互作用为切入点,以死亡相关蛋白激酶DAPk1为靶分子,研究表观遗传的甲基化修饰在EB病毒编码的致瘤蛋白LMP1介导的信号转导中的作用。从转录调控和信号转导的角度诠释癌变过程中关键基因甲基化改变的分子机制,利用靶向EB病毒编码的潜伏膜蛋白LMP1的脱氧核酶以及两种天然提取物EGCG、grifolin去甲基化功能,促进肿瘤细胞表观遗传学重编程,拯救肿瘤细胞丧失的凋亡功能。明确表观遗传学治疗的分子机制与肿瘤表型改变的重要意义。从病毒所致表观遗传学改变的新角度,阐明EB病毒致瘤的新证据。
英文摘要
通过本项目的实施,以EBV所致的DNA甲基化改变为重点,以鼻咽癌为模型,从以下三个方面取得了新的科学发现: .1. 以EB病毒编码的LMP1介导的信号通路为切入点,以永生化的鼻咽细胞为模型,证实LMP1不仅能促进野生型p53的核积聚,同时还促进其转录活性和蛋白水平的表达;LMP1通过异常激活MAPK信号转导通路导致p53多个位点的磷酸化,使p53转录活性增加,反式激活能力的增强。LMP1延长了p53与MDM2的蛋白半衰期,但却抑制了MDM2与p53的相互结合。LMP1在抑制MDM2介导的p53 UbK48泛素化降解的同时,促进了TRAF2介导的p53 UbK63泛素化。p53虽然表达上调,但是 p53诱导的细胞周期阻滞及细胞凋亡却在LMP1的作用下受到明显抑制。我们的结果首次证实了在鼻咽癌中LMP1通过异常的泛素化修饰调控p53的生理功能从而参与鼻咽癌的发生发展。.2. 肿瘤细胞的能量代谢重编程是肿瘤的重要生物学特征,是肿瘤各种恶性表型的生化基础,主要涉及糖酵解途径的异常活化以及线粒体功能异常。基于气质联用技术(GC-MS)建立了鼻咽癌患者血清代谢组学谱,发现了鼻咽癌变过程中涉及糖酵解、脂代谢等途径的改变。证实了鼻咽癌细胞及鼻咽癌临床样本中证实LMP1与HK2的表达存在相关性,明确了EBV-LMP1主要通过PI3K/Akt→GSK3β→c-Myc信号通路上调糖酵解途径的关键分子HK2的表达。证实干扰HK2的表达能降低鼻咽癌细胞的有氧糖酵解速率、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡,以及EBV-LMP1活化HK2的临床意义及其与鼻咽癌病人预后的相关性。.3. 明确小分子探针Grifolin活化转录因子p53上调DAPK1表达,证实Grifolin促进ERK1/2与DAPK1相互作用,抑制ERK1/2核积聚,诱导肿瘤细胞凋亡。明确Grifolin调节ERK1/2激酶活性, 靶向ERK1/2-DAPK1-p21通路诱导肿瘤细胞G0/G1期阻滞,发现grifolin主要通过靶向MAPK→ERK1/2→Elk1信号转导通路抑制DNMT1的表达。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2013
期刊:Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer
影响因子:--
作者:Shuang Liu;Xiang Chen;Ya Cao;Yongguang Tao;
通讯作者:
DAPK1 mediates the G1 phase arrest in human nasopharyngeal carcinoma cells induced by grifolin, a potential antitumor natural product
DAPK1 介导 Grifolin(一种潜在的抗肿瘤天然产物)诱导的人鼻咽癌细胞 G1 期阻滞。
DOI:10.1016/j.ejphar.2011.08.026
发表时间:2011-11-30
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
影响因子:5
作者:Luo, Xiang-jian;Li, Wei;Cao, Ya
通讯作者:Cao, Ya
TRAF4 is a critical molecule for Akt activation in lung cancer.
TRAF4 是肺癌中 Akt 激活的关键分子。
DOI:10.1158/0008-5472.can-13-0913
发表时间:2013-12-01
期刊:Cancer research
影响因子:11.2
作者:Li W;Peng C;Lee MH;Lim D;Zhu F;Fu Y;Yang G;Sheng Y;Xiao L;Dong X;Ma W;Bode AM;Cao Y;Dong Z
通讯作者:Dong Z
DOI:10.4161/cc.20771
发表时间:2012-06-15
期刊:CELL CYCLE
影响因子:4.3
作者:Li, Lili;Li, Wei;Cao, Ya
通讯作者:Cao, Ya
DOI:--
发表时间:--
期刊:Nature Reviews Cancer
影响因子:--
作者:Ronald A.DePinho;曹亚;Matthias Ernst;Karen Vousden;
通讯作者:
EBV驱动的表观遗传改变与肿瘤的化学预防
  • 批准号:
    81874172
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    曹亚
  • 依托单位:
EBV裂解活化与鼻咽癌放疗抗性的分子机制研究
  • 批准号:
    81672705
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    曹亚
  • 依托单位:
EBV编码的瘤蛋白LMP1对程序性坏死调节的分子机制
  • 批准号:
    81430064
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    320.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    曹亚
  • 依托单位:
高等真菌来源化学小分子探针grifolin信号转导机制研究
  • 批准号:
    90813028
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    50.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    曹亚
  • 依托单位:
瘤蛋白LMP1调控转录因子EGFR与STAT3相互作用的功能研究
  • 批准号:
    30672373
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    33.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    曹亚
  • 依托单位:
EB病毒LMP1通过信号传导间Cross-talk调控EBV阳性肿瘤细胞表达Ig κ轻链的分子机制
  • 批准号:
    30471968
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    21.0万元
  • 批准年份:
    2004
  • 负责人:
    曹亚
  • 依托单位:
对鼻咽癌恶性转化基因的深入研究
  • 批准号:
    39470299
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    7.0万元
  • 批准年份:
    1994
  • 负责人:
    曹亚
  • 依托单位:
对鼻咽癌恶性转化基因的进一步研究
  • 批准号:
    39080015
  • 项目类别:
    专项基金项目
  • 资助金额:
    4.0万元
  • 批准年份:
    1990
  • 负责人:
    曹亚
  • 依托单位:
国内基金
海外基金