Parkin调控的线粒体分裂在心肌细胞凋亡及心肌缺血损伤中的作用机理研究

心血管疾病是危害人类健康的第一大杀手，据报道我国每年有300万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40％。许多研究表明，心肌细胞的过度死亡在心血管疾病的发病过程中扮演了重要的角色。心肌细胞富含线粒体，线粒体自噬在心血管疾病发生发展过程中的作用并不明确。一方面线粒体自噬可以清除损伤的线粒体，具有心肌保护作用；另一方面，过度的自噬也可以诱导细胞死亡发生。Parkin蛋白是一个与帕金森疾病相关的蛋白，许多帕金森患者存在Parkin基因突变、表达异常。我们发现在心脏中Parkin蛋白的表达水平也很高，但有关Parkin在心脏病理生理过程中的作用研究较少。近年来研究发现Parkin在维持线粒体正常形态结构中具有重要作用，并且参与线粒体自噬的发生。.本项目中我们系统研究了Parkin在心肌细胞线粒体分裂、线粒体自噬、死亡中的作用，并揭示了其上游的转录调控机制，和下游的作用靶点。我们构建了Parkin转基因小鼠，在整体动物水平验证了细胞水平的研究结果，探讨了Parkin在心肌梗死中的作用。主要取得以下重要发现：1、发现Parkin通过诱导线粒体自噬抑制心肌细胞凋亡，同时Parkin具有抑制细胞细胞坏死的作用；2、揭示了Foxo3a可以在转录水平可以调控Parkin基因的表达；3、发现Parkin通过泛素化修饰线粒体内膜通道蛋白CYPD抑制心肌细胞程序性坏死；4、整体动物水平揭示了Parkin具有抑制心肌心肌梗死、改善心功能、抑制心肌结构重塑的作用；5、揭示了miR-532-3p通过抑制ARC参与调控心肌细胞线粒体分裂及心肌毒性的分子机制。.通过以上研究将为阐明心肌细胞死亡在心脏缺血性疾病中的作用及分子机理提供理论依据，为心脏疾病的预防、治疗提供新的靶点。