Lon蛋白酶降解线粒体DNA转录因子A的分子机制研究

Lon蛋白酶是一种高度保守的，依赖于ATP的线粒体蛋白酶，对于维持线粒体DNA（mtDNA）的稳定以及降解线粒体基质中异常蛋白十分关键。我们构建了线粒体DNA极低的HeLa细胞，发现线粒体转录因子A（TFAM）不与线粒体DNA结合，成为游离的mtDNA时，会迅速被Lon蛋白酶降解；TFAM的HMG1结构域可以被PKA磷酸化，磷酸化修饰损伤了TFAM与mtDNA的结合，这导致TFAM被降解。通过RNAi敲减mtDNA极低的细胞中Lon蛋白酶水平，可以使细胞中TFAM蛋白增加，并进一步增加mtDNA的量。我们发现一些蛋白酶体抑制剂也可以抑制Lon蛋白酶的活性；此外我们还发现，中药川芎嗪可以抑制Lon蛋白酶对TFAM的降解作用，并初步确定其作用机制可能是通过与Lon和/或TFAM的直接结合。为进一步以Lon蛋白酶作为靶点治疗肿瘤及寻找新的抗肿瘤药物提供了理论依据。