缺氧促使滋养细胞肿瘤侵袭转移的机制研究-Notch1调控的上皮向间质转化

滋养细胞的分化异常是导致妊娠滋养细胞肿瘤侵袭转移的重要机制之一。滋养细胞的分化与上皮细胞向间质细胞的转化过程（Epithelial-to-mesenchymal transition）密切相关。缺氧诱导因子1α (hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α)是缺氧诱导细胞发生向上皮-间质转化（the epithelial to mesenchymal transition，EMT）从而促进肿瘤远处转移的关键因子。我们在前期研究发现妊娠滋养细胞肿瘤中恶性度最高的绒癌组织标本中EMT的始动标志E-cadherin的表达较正常绒毛及葡萄胎降低，而且分化状态差的中间型滋养细胞在绒癌中的比例最高。以此为依据，本课题组拟针对缺氧诱导滋养细胞发生EMT并促进妊娠滋养细胞肿瘤侵袭转移的机制这一问题进行研究。本课题应用免疫组化检测滋养细胞肿瘤标本EMT指标，以绒癌细胞株、绒癌皮下移植瘤及全身转移模型为研究对象，结合缺氧培养细胞及慢病毒过表达HIF-1α等现代分子生物学技术，应用Notch1信号通路阻断剂DAPT体内外干预Notch1信号通路，通过研究得出结论缺氧/HIF-1α能够通过Notch1信号通路诱导绒毛膜癌发生EMT并促进肿瘤侵袭转移，为临床滋养细胞肿瘤治疗的特异性靶位点提供依据。此外，Notch1信号通路通过调控Snail-1表达抑制E-钙黏蛋白的表达。