电压门控钠通道是决定神经元动作电位产生和扩布的重要因素，其中Nav1.3、Nav1.8、Nav1.9在感觉神经元上的异常表达与病理性疼痛的形成密切相关，控制上述钠通道的异常表达可有效缓解病理性疼痛的维持。但迄今为止，外周神经损伤如何引起钠通道表达改变并参与病理性疼痛的形成尚不清楚。我们以往研究已证实腰5前根切断可引起肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-alpha, TNF-α）在L4和L5背根神经节（dorsal root ganglian, DRG）以及脊髓背角显著上调，抑制TNF-α合成可显著缓解痛过敏的诱导。腰5前根切断后DRG内TNF-α的上调是否通过影响钠通道的正常表达诱发痛过敏有待研究。本项目主要研究内容是，确定（1）大鼠腰5前根切断后DRG内Nav1.3、Nav1.6、Nav1.8、Nav1.9蛋白和基因表达情况；（2）DRG神经元内TNF-α与上述钠通道异常表达之间的因果关系；（3）抑制TNF-α激活的下游信号转导途径对上述钠通道表达和痛行为的影响。主要研究结果如下：（1）腰5前根切断诱导大鼠双后肢机械性痛过敏产生，DRG内Nav1.3、Nav1.6、Nav1.8蛋白和基因表达水平持续上调，TTX敏感型（TTX-s）钠电流和TTX抵抗型（TTX-r）Nav1.8电流密度显著增大；（2）野生型及基因敲除鼠实验证实TNF-α通过促使DRG内上述电压门控钠通道异常表达，增强DRG内TTX-s和TTX-x钠电流，提高DRG神经元兴奋性，参与痛过敏的诱导；（3）抑制TNF-α下游信号通路NF-kappaB显著阻断运动神经损伤及TNF-α诱导的Nav1.3上调，并阻断大鼠痛过敏的形成；p38 MAPK和JNK通路也参与了Nav1.3的异常表达。在众多致炎细胞因子中，TNF-α是核心因子，可进一步启动其他细胞因子激活。在本项目中，我们还发现TNF-α可通过促使白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）的表达参与运动神经损伤诱导的痛过敏形成，IL-6的致痛机制是否与DRG上钠通道的异常表达有关，有待进一步研究。本项目从多个角度出发首次验证了运动神经损伤后TNF-α与电压门控钠通道表达改变之间的因果关系，深入阐明了TNF-α的致痛敏机制，为干预钠通道的表达提供理论依据。