多胺微环境对 DKK1功能及肝癌、乳腺癌转移性能的影响
批准号:
81573465
项目类别:
面上项目
资助金额:
54.0 万元
负责人:
谢松强
依托单位:
学科分类:
抗肿瘤药物药理
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
李明、李骞、李晓蒙、戈超超、阮平、王聪、赵迎
中文摘要
阐明肿瘤微环境促进肿瘤转移的分子机制有助于新药研发以及肿瘤转移患者的治疗。我们研究发现DKK1高表达可促进肿瘤的侵袭与转移,而高多胺微环境可促进DKK1高表达。由于大部分肿瘤患者体内多胺含量异常升高,那么高多胺微环境如何调控DKK1进而促进肿瘤的转移是本申请课题研究的核心。应用体外细胞系、荷瘤动物、临床标本及原代培养等多种研究模型,从多胺微环境的角度出发,探讨肿瘤转移的分子机制,所得结果更接近临床实际,有助于深入了解肿瘤转移的机理和新药研发。
英文摘要
It could promote new drug research and therapies via elucidating the molecular mechanisms of tumor metastasis in microenvironment. Our recent results have shown that DKK1 overexpression could promote tumor cells invasion and metastasis. Furthermore, high polyamines microenvironment also up-regulates the DKK1 expression. The polyamines concentent of most cancer patients is often significant increase, so the important aim of this project is to elucidate the molecular mechanism that high polyamines microenvironment promotes DKK1 expression and tumor cells metastasis. These results from this proposal will help us understand the mechanism of tumor metastasis and promote new antitumor drug research via analysis of in vivo, in vitro and clinical specimen.
DKK1在多种肿瘤中的表达是明显上调的,我们课题组前期研究发现肿瘤多胺微微环境可以上调肝癌和乳腺癌中DKK1的表达,但多胺微环境上调DKK1表达的机制及其如何影响肿瘤转移的机制还不清楚,本项目应用体外细胞系、荷瘤动物等多种研究模型,从多胺微环境的角度出发,探讨DKK1上调的分子机制。实验结果表明多胺小分子中腐胺可以通过激活P13K/AKT和JAK/STAT3信号通路上调肝癌细胞中DKK1的表达,高表达的DKK1进而促进β-catenin的入核,启动金属基质蛋白酶MMP7、MMP9的表达,促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭;在H22小鼠腋下移植瘤模型和小鼠肝癌肺转移模型中,腐胺同样可以促进小鼠肝癌的增殖和肺转移。与肝癌相反,尽管腐胺可以通过激活乳腺癌细胞中AKT1信号通路上调DKK1的表达,然而,高表达的DKK1却抑制了β-catenin的核转位,进而抑制MMP7的表达,最终导致乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力减弱,动物实验结果也显示,腐胺可以抑制小鼠乳腺癌的生长和肺转移能力。本课题的完成不仅对理解肿瘤转移的分子机制具有理论意义,也为肿瘤转移的预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标,因此对肿瘤转移的预防和治疗具有积极的实践意义。
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Targeting p21-activated kinase 1 inhibits growth and metastasis via Raf1/MEK1/ERK signaling in esophageal squamous cell carcinoma cells
靶向 p21 激活激酶 1 通过 Raf1/MEK1/ERK 信号传导抑制食管鳞状细胞癌细胞的生长和转移
DOI:
10.1186/s12964-019-0343-5
发表时间:
2019-04-11
期刊:
CELL COMMUNICATION AND SIGNALING
影响因子:
8.4
作者:
[Chen, Liang, Bi, Shuning, Xie, Songqiang]
通讯作者:
Xie, Songqiang
Synthesis and biological evaluation of novel asymmetric naphthalene diimide derivatives as anticancer agents depending on ROS generation.
基于ROS生成的新型不对称萘二酰亚胺衍生物作为抗癌剂的合成和生物学评价。
DOI:
10.1039/c8md00265g
发表时间:
2018-07
期刊:
Medchemcomm
影响因子:
--
作者:
[Xu Xiaojuan, Wang Senzhen, Chang Yuan, Ge Chaochao, Li Xinna, Feng Yongli, Xie Songqiang, Wang Chaojie, Dai Fujun, Luo Wen]
通讯作者:
Luo Wen
DOI:
10.1021/acs.jmedchem.6b01846
发表时间:
2017-03-09
期刊:
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
影响因子:
7.3
作者:
[Dai, Fujun, Li, Qian, Wang, Chaojie]
通讯作者:
Wang, Chaojie
Spermidine/spermine N1-acetyltransferase regulates cell growth and metastasis via AKT/β-catenin signaling pathways in hepatocellular and colorectal carcinoma cells.
精胺/精胺 N1-乙酰转移酶通过 AKT/β-连环蛋白信号通路调节肝细胞和结直肠癌细胞中的细胞生长和转移
DOI:
10.18632/oncotarget.13582
发表时间:
2017-01-03
期刊:
Oncotarget
影响因子:
--
作者:
[Wang C, Ruan P, Zhao Y, Li X, Wang J, Wu X, Liu T, Wang S, Hou J, Li W, Li Q, Li J, Dai F, Fang D, Wang C, Xie S]
通讯作者:
Xie S
Akt1 inhibition promotes breast cancer metastasis through EGFR-mediated β-catenin nuclear accumulation.
Akt1 抑制通过 EGFR 介导的 β-catenin 核积累促进乳腺癌转移
DOI:
10.1186/s12964-018-0295-1
发表时间:
2018-11-16
期刊:
Cell communication and signaling : CCS
影响因子:
--
作者:
[Li W, Hou JZ, Niu J, Xi ZQ, Ma C, Sun H, Wang CJ, Fang D, Li Q, Xie SQ]
通讯作者:
Xie SQ
共 11 条
基于EGFR介导的β-catenin浆核穿梭研究AKT1对乳腺癌转移的负性调控
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批准号:81772832
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项目类别:面上项目
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资助金额:53.0万元
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批准年份:2017
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负责人:谢松强
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依托单位:
多胺微环境对肝癌细胞转移性能及AKT功能的影响
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批准号:U1204829
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项目类别:联合基金项目
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资助金额:30.0万元
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批准年份:2012
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负责人:谢松强
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依托单位:
国内基金
海外基金