表观遗传异常所致新的抑癌基因CDH11调节Wnt信号通路参与细胞癌变及作为头颈肿瘤分子标志物的研究

本项目在采用1Mb array-CGH筛选出定位于头颈肿瘤高频LOH区段16q22.1上的CDH11基因基础上，全面阐明了cadherin 家族分子CDH11作为新的抑癌基因参与肿瘤细胞周期、凋亡和侵袭转移的生物学功能，进一步阐明了CDH11通过拮抗Wnt/β-catenin信号通路介导抑瘤功能的分子机制，及其DNA甲基化作为头颈肿瘤早期诊断、预防的分子标志物研究。我们的研究发现，CDH11广泛表达于正常成人和胎儿组织中，而其表达沉默或下调和启动子的CpG甲基化可在多种肿瘤细胞系中检测到，如鼻咽癌、食管癌 、胃癌、结肠癌和肝癌，但在永生化的正常上皮细胞检测不到。异常甲基化也经常在多个原发肿瘤检测。 CDH11沉默可通过药物逆转其启动子的甲基化，这表明甲基化调控介导CDH11在肿瘤中的沉默。CDH11主要定位于细胞膜。CDH11可抑制细胞增殖能力，促进肿瘤细胞凋亡，且上调cleaved-caspase 3和cleaved-PARP等凋亡指标。CDH11通过拮抗Wnt/β-catenin信号通路及β-catenin的核定位，从而发挥其抑癌功能。CDH11通过抑制肿瘤细胞上皮-间质的转化 (EMT)及肌动蛋白应力纤维的形成，从而进一步抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。综上，CDH11作为一个功能性的肿瘤抑制因子和Wnt/β-catenin和AKT/Rho A信号通路重要拮抗剂，与常见的肿瘤的表观遗传失活相关。这将为进一步完善定位于16q上six-cadherin cluster DNA甲基化修饰的抑癌基因谱及阐明cadherin家族分子抑癌的生物学功能提供新的实验证据，有助于全面理解表观遗传修饰异常在肿瘤癌变过程中的重要作用，为发展肿瘤早期诊断、预防的分子标志物提供重要实验依据。..在此基础上，我们研究了多个受甲基化调控的抑癌基因如SOX10，FEZF2，DACT1，DLEC1，UCHL1等在肿瘤发生发展中发挥的生物学功能和分子机制。..本项目按原计划顺利完成，受本项目资助，在Oncogene, Carcinogenesis, Mol Cancer Res, Cell Mol Life Sci等杂志共发表SCI论文16篇，参编全国高等医药教材建设研究会"十二五"规划教材“肿瘤学”第四章，参加国际国内学术会议6次，培养博士研究生1名，硕士研究生1名。