循环应力对骨关节炎软骨细胞MAPKs、PI3K-Akt信号通路的影响及其与细胞凋亡相关性研究

本研究围绕循环应力刺激对骨关节炎软骨细胞凋亡的影响及MAPKs信号通路在其中的作用展开研究，完成了研究内容。HIF-1α、HIF-2α在软骨细胞凋亡，软骨基质降解中发挥了重要作用。因此本研究以HIF-2α / HIF-1α为线索，研究力学刺激对骨关节炎软骨细胞凋亡的影响及MAPKs及PI3K-Akt信号通路在其中的作用。本研究发现HIF-1α在正常软骨表达高于HIF-2α，在OA早期阶段表达升高，然后迅速下降并低于HIF-2α；HIF-2α在正常软骨表达较低，在OA早中期表达升高，然后逐渐下降；HIF-2α/ HIF-1α比值随OA进展逐渐升高，在OA中晚期阶段达到最高。小鼠膝关节软骨HIF-1α、HIF-2α的表达水平及HIF-2α/ HIF-1α比值与OA不同病程阶段明确相关。若以HIF-1α和/或HIF-2α作为OA治疗靶点，HIF-2α的治疗时间窗可能为OARSI评分为0.5-3和K-L分级的1-2级，HIF-1α的治疗时间窗可能为OARSI评分为0.5-2和K-L分级的1-2级。MAPKs信号通路参与了力学介导的HIF-1α和/或HIF-2α表达变化，进而引起软骨细胞肥大凋亡，软骨基质降解。本研究发现PI3K-Akt信号通路在力学介导的骨关节炎软骨细胞凋亡改变中的作用不明显。而生理范围内的力学刺激10MPa,1Hz 可降低p38及ERK1/2信号通路磷酸化，从而降低HIF-2α表达，增加HIF-1α表达在，对骨关节炎软骨细胞起到保护性作用。而高能力学刺激30MPa,1Hz可促进p38及ERK1/2信号通路磷酸化，从而增加HIF-2α表达，减小HIF-1α表达在，对骨关节炎软骨细胞起损伤性作用。SB203580及PD98059可分别抑制p38及ERK1/2信号通路磷酸化，可缓解高能力学刺激的损伤性作用。