双功能基因APE1氧化修饰调控VEGF表达及其机制的研究

我们前期首先证实双功能基因APE1对VEGF具有调控作用。APE1不仅以氧化还原活性（redox）调控HIF-1α，而且还以DNA修复活性参与VEGF启动子区单链断裂（SSB）形成，增强HIF-1α与VEGF启动子结合，但这一结合启动过程需要SSB暴露。而APE1酶切后为什么不能完成SSB碱基切除修复（BER），反使SSB暴露，其机制尚不清楚。肿瘤在低氧环境下APE1双功能可同时发挥作用，故此我们提出发挥redox而处于氧化态的APE1可干扰其募集下游的修复酶阻滞正常BER途径，从而导致SSB的暴露。本项目应用免疫共沉淀、特异性抑制剂等方法研究APE1自身氧化修饰对BER途径的影响，以及APE1双功能在VEGF调控中的偶联协同效应。该研究不仅第一次揭示APE1两个相对独立功能域可能具有偶联协同作用，而且可进一步阐明Ape1对 VEGF的调控机制和核心作用，为肿瘤抗血管生成治疗提供新的思路。