LRP16调控NFkB的分子机制及其在乳腺癌中的研究

本项目中，我们发现LRP16通过与p65相互作用参与NF-kappaB转录复合体的形成。使用RNA干扰技术抑制细胞内源性的LRP16表达可以显著降低细胞因子诱导的NF-kappaB活性及其下游靶基因mRNA表达水平。进一步的机制研究显示LRP16并不影响TNF-alpha诱导的NF-kappaB入核，但是可以影响NF-kappaB转录复合体的形成或者稳定性。此外抑制LRP16的表达可以增加细胞对于TNF-alpha诱导凋亡的敏感性。在临床组织标本的研究中，我们进行了LRP16表达水平与NF-kappaB转录活性的关联性研究，发现LRP16的表达水平与NF-kappaB的转录活性呈正相关。总之，本项目识别了LRP16在细胞因子诱导的NF-kappaB转录激活中的重要作用，与肿瘤细胞中NF-kappaB的异常激活存在密切联系。另外，我们还发现LRP16可以与PARP1等蛋白存在相互作用，并且在IKKγ的磷酸化与SUMO化中发挥重要作用，在此基础上，我们对其机制进行了深入研究，发现LRP16通过组成性的与PARP1、IKKγ、Ku70、Ku80相互作用从而介导双链DNA断裂特异性的激活NF-kappaB。因此本项目研究识别了LRP16在细胞因子和DNA损伤诱导NF-kappaB激活过程中的不同作用机制，但均十分重要，提示其在肿瘤治疗抵抗中的重要价值，下一步值得从临床角度进一步判定。