本项目以6-环已甲基-二氢烷氧苄基嘧啶酮类HIV非核苷类逆转录酶抑制剂为先导，采用计算机辅助药物设计的方法设计、合成了LDX、ZCS、CQQ、WH四系列100个目标新化合物，经1H NMR、13C NMR、IR、MS确证了结构。.我们采用HIV感染的C8166细胞、MT-4细胞、MT-2细胞系对目标化合物的抗HIV活性以及作用机制进行了研究。初筛实验结果表明：LDX系列有8个化合物可在纳摩尔水平抑制HIV复制，其中活性最好的化合物LDX-19 的EC50= 0.02µM，CC50=201.69µM, SI=13279.1其抗HIV活性与阳性照AZT相似，较DCC则提高了192倍；大多数CQQ系列化合物可在微摩尔水平抑制HIV复制，活性最好的两个化合物CQQ-24 及CQQ-34 的EC50值分别为0.08µM和0.03µM；WH系列有4个化合物可在较低纳摩尔水平抑制HIV复制，有趣的是这些化合物对HIV及HCV同时具有抑制作用。.为进一步深入开发抗HIV活性目标化合物，我们优选了候选药物DB02，通过对 HIV在外周血淋巴细胞、外周血单核巨噬细胞和在慢性感染细胞中复制的影响以及药物对耐药株的抑制作用等试验，作进一步的药效学及药物作用机制研究。并测定了DB02联合用药情况并进行了一般药理和毒理研究，这些结果对开发具有我国自主知识产权的抗HIV化学一类新药提供了重要支持。.最后本项目以分子对接得到的活性构象为基础建立了目标化合物的HQSAR和3D-QSAR(CoMFA)模型，从分子碎片大小、碎片区分参数以及分子全息长度、立体、静电和疏水作用等方面探讨了新设计合成的目标化合物的构效关系，为进一步合理设计和寻找HIV-1 RT 抑制剂奠定了理论基础。