非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是临床常见高发慢性肝病，然而其发病机制尚未完全明了，临床亦无特效治疗药物。本研究在前期NAFLD小鼠lncRNA表达谱芯片结果基础上，进一步探讨lncRNA FLRL2在NAFLD中的影响，及其对下游预测靶点Bmal1（又名Arntl）和ADSL的作用，并挖掘FLRL2通过Bmal1介导调控SREBP 1c、Sirt1等NAFLD关键分子从而影响脂质代谢、肝脏炎症和内质网应激参与NAFLD的机制，由此挖掘NAFLD治疗靶点、开发新药物。研究结果发现，在NAFLD体内体外模型中，FLRL2表达下降，内质网应激、炎症、脂质合成相关通路激活。在NAFLD体外模型中FLRL2过表达后CHOP、BIP、p-elf2α、elf2α、IRE1、ACC、SREBP 1c、LPL、SCD1、FAS、TNFα、MCP1等受抑制，肝细胞脂质积累减轻，相反，FLRL2表达降低后，肝细胞脂质沉积增加。生物信息学序列分析发现FLRL2基因分布于Bmal1内含子区域，并与ADSL基因序列有部分重叠，在NAFLD体外模型中Bmal1过表达后前述基因受抑制，肝细胞脂质积累减轻，相反，Bmal1表达降低后，肝细胞脂质沉积增加，提示Bmal1在NAFLD中的作用与FLRL2具有协同效应，但干预FLRL2后，ADSL未见明显变化。更重要的是：NAFLD细胞模型中，敲低FLRL2，Bmal1表达抑制；过表达FLRL2，Bmal1表达激活；荧光素酶报告基因提示，FLRL2可与Bmal1启动子激活，并促进其转录；敲低Bmal1，可逆转过表达FLRL2引起的脂质积累减轻；NAFLD中，Sirt1表达降低；过表达FLRL2、Bmal1均可激活Sirt1；反之，敲低FLRL2、Bmal1，均引起Sirt1表达抑制；Sirt1敲低，可加重过表达FLRL2引起的脂质积累减轻，由此构建了基于FLRL2/Bmal1/Sirt1的NAFLD调控机制轴。此外，在小鼠模型中过表达FLRL2药物与Sirt1相关新药异硫氰酸烯丙酯均有一定的NAFLD治疗作用。未来有望针对上述药物在人体的安全性、有效性、推广性进行进一步验证，以期将其批量生产，广泛应用于临床NAFLD的治疗。