低氧下蛋氨酸循环紊乱介导肾细胞癌中OCT2表达异常的机制及逆转耐药研究
结题报告
批准号:
82003845
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
24.0 万元
负责人:
陈璐
依托单位:
学科分类:
药物代谢与药物动力学
结题年份:
2023
批准年份:
2020
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈璐
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
客服二维码
微信扫码咨询
中文摘要
前期研究中我们发现,DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨能下调肾细胞癌(RCC)中有机阳离子转运体OCT2启动子区的高甲基化修饰,逆转RCC对抗癌药物奥沙利铂的耐药。但肾实体瘤低氧肿瘤微环境抑制了RCC对地西他滨的摄取,使得临床上地西他滨和奥沙利铂的联合用药疗效受限。进一步研究发现,低氧下作为人体主要甲基供应链的蛋氨酸循环中一些代谢物和代谢酶在RCC细胞中发生明显紊乱。因此,本课题将围绕蛋氨酸循环代谢异常的药物干预和靶标发现开展研究。通过探究低氧下异常蛋氨酸循环和OCT2启动子区高甲基化修饰的相关性,获得不依赖地西他滨诱导OCT2表达的策略。同时,借助代谢组学技术筛选出蛋氨酸循环中异常变化的代谢物,分析其与RCC恶性演变的相关性,论证其成为RCC诊断标志物的潜能。最终,以患者来源的异种移植瘤等为模型,获得对RCC疗效显著的蛋氨酸循环调节剂+奥沙利铂联合用药方案,为RCC的治疗和诊断提供新方案。
英文摘要
Previous studies have shown that decitabine, a DNA methyltransferase inhibitor, can downregulate the abnormal hypermethylation in the promoter of organic cation transporter OCT2 and reverse the resistance of renal cell carcinoma (RCC) to anti-cancer drug oxaliplatin. However, the hypoxic microenvironment of renal solid tumors suppress the uptake of decitabine by RCC cells, limiting the clinical efficacy of the combination therapy of decitabine and oxaliplatin. Further research found that the abundance of some metabolites and metabolic enzymes in the methionine cycle, the main methyl supply chain in the body, was abnormal under hypoxia in RCC cells. Therefore, this research will focus on drug intervention and target discovery based on the abnormal metabolism of methionine cycle. We will try to acquire a strategy, independent of decitabine, to upregulate the expression of OCT2, by investigating the correlation between abnormal methionine cycle and hypermethylation in the promoter of OCT2 promoter under hypoxia. Furthermore, the correlation between abnormal metabolites in methionine cycle and the malignant evolution of RCC will be analyzed through metabolomics and their potential to become diagnostic markers for RCC will be demonstrated. Finally, based on the patient-derived xenograft tumor model, we can obtain a methionine cycle regulator + oxaliplatin combination therapy regimen with significant effects, which provides a scientific basis for the clinical treatment and diagnosis of RCC.
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.3390/cancers14102551
发表时间:2022-05-22
期刊:CANCERS
影响因子:5.2
作者:Xu, Qingwen;Liu, Yuxi;Sun, Wen;Song, Tiantian;Jiang, Xintong;Zeng, Kui;Zeng, Su;Chen, Lu;Yu, Lushan
通讯作者:Yu, Lushan
DOI:10.3390/cancers13040618
发表时间:2021-02-04
期刊:Cancers
影响因子:5.2
作者:Qin Z;Hu H;Sun W;Chen L;Jin S;Xu Q;Liu Y;Yu L;Zeng S
通讯作者:Zeng S
DOI:10.3389/fimmu.2023.1225948
发表时间:2023
期刊:Frontiers in immunology
影响因子:7.3
作者:
通讯作者:
Hofbauer细胞激活BMP2/SMAD通路在胎盘源性胎儿生长受限中改善胎盘功能的机制研究
  • 批准号:
    QN25H040015
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2025
  • 负责人:
    陈璐
  • 依托单位:
多度量空间数据索引技术研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    30万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    陈璐
  • 依托单位:
肾癌靶向CRISPR-dCas9-TET1纳米载体特异性提高OCT2表达及逆转耐药研究
  • 批准号:
    LQ21H310003
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    陈璐
  • 依托单位:
国内基金
海外基金