ChREBP调控结直肠癌细胞Wnt信号通路的作用和机制研究

Colorectal cancer (CRC) has become the second leading cause of cancer-induced deaths worldwide. It has been found that abnormal and sustained activation of Wnt signaling pathway is an important initiating cause of colorectal cancer. We found that deletion of transcription factor carbohydrate response element binding protein (ChREBP) can lead to down-regulation of Wnt target gene expression in intestinal tract of mice. Furthermore, bioinformatic analysis of Oncomine database showed ChREBP expression was increased in human colorectal cancer samples suggesting that ChREBP may play an important role in Wnt signaling pathway activation and even in development of colorectal cancer. However, the molecular mechanism for ChREBP regulating Wnt pathway in cancer cells remains unclear. This project aims to: 1) identify the role of ChREBP in Wnt signaling pathway in mouse and colorectal cancer cell lines; 2) study the mechanism by which ChREBP regulates Wnt signaling pathway and β-catenin protein level; 3) investigate the role of ChREBP in intestinal stem cells (ISCs). This project will provide the upstream mechanism of Wnt signaling pathway activation and evidence for non-metabolic function of ChREBP in colon cancer cells. It will also provide new potential therapeutic targets for the colorectal cancer.

结直肠癌已成为世界范围内致死率第二位的恶性肿瘤，研究发现Wnt信号通路异常持续激活是结直肠癌发生的重要原因之一。前期我们通过转录组学测序发现转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）缺失可导致小鼠肠道内Wnt靶基因表达下调，同时肿瘤数据库信息分析显示ChREBP在人结直肠癌中高表达，提示ChREBP可能在Wnt信号通路激活过程中甚至结直肠癌发生发展有重要作用，但机制尚不清楚。本课题拟研究：1）ChREBP在小鼠和结直肠癌细胞系内对于Wnt信号通路有何作用；2）ChREBP调节Wnt信号通路的具体机制；3）评价ChREBP在肠道干细胞中的作用。通过本项目的研究，我们将完善Wnt信号通路活化的上游调控机制，同时为ChREBP在结直肠癌细胞中的非代谢功能提供证据，并为肠癌的治疗提供新的潜在靶点。

结直肠癌已成为世界范围内致死率第二位的恶性肿瘤。除遗传因素外，基因突变、慢性炎症、代谢和信号通路异常、肿瘤干细胞以及肠道微生物紊乱等多方面因素都被认为和结直肠癌发生发展密切相关。其中，Wnt信号通路的异常持续激活被认为是结直肠癌发生的重要原因之一。本研究以生物信息学分析及转录组学测序为切入点，通过生物信息血液分析发现转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）在人结直肠癌中高表达且转录组学结果显示转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白ChREBP缺失可导致小鼠肠道Wnt靶基因表达下调，提示ChREBP对于结直肠癌细胞甚至肠道干细胞Wnt信号通路激活有重要作用，但机制不明。.本课题主要研究：1）ChREBP对结直肠癌细胞Wnt信号通路及肠癌发生有何作用；2）ChREBP 调节Wnt信号通路的机制；3）评价ChREBP在肠道干细胞中的作用。通过本项目的研究，我们将完善Wnt信号通路活化的调控机制，同时为ChREBP在结直肠癌细胞中的非代谢功能提供证据，并为肠癌的治疗提供新的潜在靶点。.主要结果及关键数据：1）ChREBP促进人和小鼠结直肠癌Wnt信号通路激活，进而促进肠癌发生发展，通过在人结直肠癌细胞系敲减ChREBP表达和构建ChREBP敲除小鼠结直肠癌AOM-DSS诱导模型，我们发现ChREBP缺失可下调Wnt信号通路相关靶基因水平，并抑制结直肠癌细胞增殖。2）ChREBP通过调节GSK3β激酶活性、抑制自噬从而稳定β-catenin蛋白水平，促进结直肠癌细胞Wnt信号通路激活。.通过研究我们发现，ChREBP作为传统意义上调节糖脂代谢的经典转录因子，它还可调节β-catenin水平和Wnt信号通路活化进而促进肠癌细胞发生发展。本研究首次发现了ChREBP促进Wnt信号通路活化的机制，更重要的是揭示了ChREBP在调节肿瘤细胞增殖过程中的非代谢功能，该功能对于未来全面的掌握ChREBP与结直肠癌乃至多种肿瘤的临床相关性都具有重要的启发意义，同时也为结直肠癌的分子机制提供了新证据，也为结直肠癌的治疗提供了新的潜在靶点。

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