川芎调控HIF-1抑制人脐静脉血管内皮细胞增殖的机制研究

川芎嗪（TMP）是传统的活血祛瘀中药川芎中的有效成分，已用于治疗各类心脑血管疾病，疗效显著。但其药理作用机制未明。本课题以缺氧诱导因子（HIF-1α）的信号通路为研究靶点，以氯化钴（CoCl2）诱导的人脐静脉血管内皮细胞（HUVECs）缺氧模型和氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型为研究对象，从体外和体内两个层面探讨TMP对缺氧诱导的血管增殖的影响和视网膜神经细胞凋亡的影响及其药理机制。本课题主要取得了以下研究结果及科学意义：（1）常氧和缺氧条件下TMP不影响细胞活性；（2）TMP能抑制缺氧条件下的HUVECs细胞凋亡和逆转细胞周期阻滞；（3）TMP使缺氧HUVECs内HIF-1α胞浆、胞核分布趋于正常化；（4）TMP能下调缺氧条件下HUVECs内血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA和蛋白表达水平；通过干扰细胞内PHD2的表达，发现其药理机制之一是上调脯氨酰羟化酶（PHD2）而抑制HIF-1α/VEGF通路；（5）TMP使OIR小鼠视网膜病理性新生血管（NV）及无灌注区（AV）明显减少，加速生理性血管重建；（6）TMP能保护OIR小鼠视网膜神经细胞，具体表现为明显抑制OIR中视网膜神经细胞凋亡，保护视网膜中央无灌注区的星形胶质细胞存活及保持其正常网络结构，抑制无灌注区神经元细胞的死亡，减少无灌注区Müller胶质细胞表达GFAP。本研究结果揭示了TMP有潜在的治疗眼部血管增殖性疾病的药物治疗价值，丰富了对其药理机制的认识，为该药的合理应用和开发更多适应症提供理论依据。