Mst1和Mst2基因在小鼠T细胞迁徙中的作用

hpo/Mst-wts/Lats-yorki/Yap信号传导通路在进化上十分保守，在细胞的生长凋亡，低等生物的尺寸控制等方面有重要作用。但哺乳动物的Mst1和Mst2基因的生理功能还不很清楚。我们应用基因打靶技术分别建立了Mst1和Mst2基因突变小鼠，并以这些小鼠为模型研究了Mst1/Mst2基因在T细胞发育、迁移和自身免疫病中的作用和机理。我们发现虽然Mst1和Mst2单基因突变小鼠可以存活，但Mst1和Mst2基因在小鼠胚胎和T细胞发育中有冗余作用，全身性Mst1/Mst2双基因突变导致胚胎死亡, 而T细胞条件性Mst1/Mst2双基因突变小鼠的T细胞发育异常。Mst1突变小鼠呈现T细胞迁移缺陷，调节T细胞发育异常并易患自身免疫病。我们用小鼠骨髓移植实验证明Mst1缺陷小鼠自身免疫病症状可以被正常小鼠骨髓来源的细胞所纠正。这一结果为人Mst1基因缺陷介导的自身免疫病治疗提供了一种新策略。我们的研究显示Mst1蛋白通过磷酸化Foxo1和Foxo3蛋白直接调控它们的稳定性，同时Mst1蛋白还通过抑制Akt活化(磷酸化)间接调控Foxo1/3蛋白的稳定性，从而促进FoxP3表达和Tregs发育。根据这些结果我们在国际上首次提出Mst1是一个位于T细胞受体(TCR)下游的正调控Foxo1/3蛋白活性，同时负调控Akt活性的控制Tregs发育和功能的关键分子。