微波消融联合抗PD-1抗体治疗对肺癌肿瘤组织内类干细胞样CD8+T细胞的功能影响及其调控机制研究
批准号：
82072028
项目类别：
面上项目
资助金额：
55.0 万元
负责人：
叶欣
依托单位：
学科分类：
介入医学与工程
结题年份：
2024
批准年份：
2020
项目状态：
已结题
项目参与者：
叶欣
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
肺癌是发病率及死亡率居首位的恶性肿瘤，进展期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫单药治疗有效率较低。申请人前期研究发现微波消融（MWA）联合抗PD-1抗体较单用抗PD-1抗体可显著提高治疗进展期NSCLC的有效率，但其协同作用机制尚不明确。本项目围绕着解决“类干细胞样CD8+T细胞功能变化可能是MWA联合抗PD-1抗体治疗肺癌产生协同作用的重要机制”这一科学问题，提出如下假说：“MWA后肿瘤负荷降低、炎性细胞聚集、新抗原产生、细胞因子释放、外泌体释放和PD-L1表达改变等，调控类干细胞样CD8+T细胞的功能变化，从而增加抗PD-1抗体疗效”。本项目拟观察类干细胞样CD8+T细胞在NSCLC中的分布和表型特点，明确MWA联合抗PD-1抗体治疗对类干细胞样CD8+T细胞功能影响及调节机制。本项目的完成可完善类干细胞样CD8+T细胞免疫杀伤新途径理论，为MWA联合抗PD-1抗体临床应用提供理论依据。
英文摘要
Lung cancer is the leading cause of cancer related morbidity and mortality. Single drug based Immunotherapy showed low objective response rate (ORR) in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）. Our previous study found that microwave ablation (MWA) combined with anti-PD-1 antibody improved the ORR dramatically. However, the mechanism of synergic effect remains elusive. This project focus on the question: Stem-like CD8+ T cells is the key molecular mechanism of the synergic effect of microwave ablation plus anti-PD-1 antibody in the treatment of NSCLC. We propose the following hypothesis: MWA could reduce the tumor burden, cluster inflammatory cells, generate new antigen, release exomes and cytokines, regulate PD-L1 expression, which subsequently modulates the function of stem-like CD8+ T cells and enhances the effect of anti PD-1 antibody. We aimed to observe the phenotype and distribution of stem-like CD8+ T cells in NSCLC, clarify the effect and regulatory mechanism of MWA combined with anti-PD-1 antibody on stem-like CD8+ T cells. The completion of our project could refine the theory of stem-like CD8+ T cells pathway and provide the theoretical basis for MWA in combination with anti-PD-1 antibody treatment.
肺癌是发病率及死亡率居首位的恶性肿瘤，早诊断、早治疗是降低死亡率的关键。 对于早期非小细胞肺癌（NSCLC），手术切除是首选的标准治疗。然而，由于各种原因，大约40%的早期NSCLC不能手术切除。对于不能手术切除的早期NSCLC立体定向放射和影像引导下热消融（IGTA）治疗是当前指南推荐的标准替代治疗方法。IGTA主要包括射频消融、微波消融（MWA）、冷冻消融等。申请人在临床中发现MWA治疗早期NSCLC后3年内肿瘤局部复发率可达25-30%，这严重影响了患者的长期生存。因此，如何减少肿瘤消融后的局部复发，成为了IGTA领域的研究热点。目前，已证实早期NSCLC手术切除后，辅助免疫治疗可以减少局部复发和远处转移，提高患者的长期生存。但是IGTA治疗早期NSCLC后辅助免疫治疗，是否可以减少局部复发和远处转移，提高患者的长期生存尚不清楚。本项目中发现MWA治疗荷瘤小鼠后，可以改变肿瘤微环境，激活抗肿瘤免疫。然而这种抗肿瘤免疫效应是短暂的，不足以降低肿瘤的局部复发和远处转移。如何改变这种状态，联合免疫治疗可能是一种解决方案。本项目研究结果发现MWA与Flt3L联合治疗可以通过CD8+中央记忆T（TCM）样细胞依赖的抗肿瘤免疫反应显著抑制了肿瘤复发，这种反应发生在肿瘤引流淋巴结（TdLN）内。TdLN-TCM样细胞包括肿瘤特异性记忆T（TTSM）细胞和祖细胞耗竭T（TPEX）细胞。这些细胞的扩显著改变了肿瘤微环境（TME）内耗竭T细胞的分化。TPEX主要分化为过渡性效应样耗竭T细胞（TEX-int）。联合治疗引发的TTSM细胞扩增依赖于常规树突状细胞（cDCs），并且可能特别依赖于TdLN内的迁移性cDC1s（Mig cDC1s）。迁移性cDC1s上ICOSL的上调在启动TTSM样细胞介导的抗肿瘤反应中起到了关键作用。Slc38a2可能是联合治疗后迁移性cDC1s中ICOSL上调的关键基因。最后，联合治疗显著增强了基于PD-1阻断的免疫疗法的抗肿瘤效果。该研究因此提供了一种新的策略方法，以防止MWA治疗后的肿瘤复发，同时也为即将进行的临床研究提供了基础的概念验证。
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