应用OCT-IVUS双模成像技术研究放射治疗对动脉粥样硬化斑块稳定性的作用及机制
批准号:
82072027
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
鄂明艳
依托单位:
学科分类:
介入医学与工程
结题年份:
2024
批准年份:
2020
项目状态:
已结题
项目参与者:
鄂明艳
中文摘要
肿瘤合并冠心病患者日益增多,其中胸部恶性肿瘤合并冠心病患者经放射治疗后心脏不良事件显著增加的临床现象引发关注。目前放射治疗导致冠脉斑块不稳定的机制尚不清楚,且缺乏在体客观精准影像学评估手段。课题组原创OCT-IVUS双模同步成像技术实现在体斑块特征和结构的精确识别,前期应用该技术发现放射治疗可诱发冠心病患者冠脉斑块不稳定,斑块内巨噬细胞密度增加,分子生物学检测发现METTL3及Irgm1表达升高。因此提出放射治疗通过m6A甲基化修饰Irgm1调控巨噬细胞功能从而影响冠状动脉斑块稳定性。课题组利用射线照射的兔颈动脉斑块模型,应用OCT-IVUS双模成像技术精准评估射线照射介导斑块特征改变及动态演变,深入解析射线照射介导斑块改变的发生机制,阐明其通过m6A甲基化修饰Irgm1调控巨噬细胞功能影响斑块稳定性,为放射治疗介导的斑块不稳定提供防治新靶点,为临床早期精确诊断和及时干预提供依据。
英文摘要
There are more and more patients with tumor and coronary heart disease, among them, the clinical phenomenon of the significant increase of cardiac adverse events in patients with chest tumor and coronary heart disease after radiation therapy has aroused concern. At present, the mechanism of coronary plaque instability caused by radiation therapy is not clear, and there is a lack of objective and accurate imaging evaluation methods in vivo. The original new OCT-IVUS dual-mode synchronal imaging technology of our research group can realize the accurate recognition of the characteristics and structure of the plaque in vivo. In the early stage, with the application of this technology we found that radiation therapy can induce the coronary plaque instability, increase the density of macrophages in the plaque, and then increase the expression of METTL3 and Irgm1 through the molecular biological detection. Therefore, we propose that radiation therapy can regulate the function of macrophages through m6A methylated Irgm1, thereby affecting the stability of coronary artery plaques. The rabbit carotid atherosclerosis model of radiation therapy and OCT-IVUS dual-mode synchronal imaging technology will be used in our group to accurately evaluate the characteristics and dynamic evolution of radiation-induced plaque, deeply analyze the mechanism of radiation-induced changes in coronary plaque, and clarify the effect of radiation therapy on the stability of plaque by m6A methylation modified Irgm1, in order to provide a basis for early clinical accurate diagnosis and timely intervention.
背景及目的:最新的研究表明,胸部肿瘤和冠状动脉疾病患者放射治疗后心脏问题增加;然而,放疗引起的斑块不稳定和斑块影像学改变背后的机制尚不清楚。本研究使用OCT-IVUS双模成像技术及单细胞RNA测序来鉴定放射治疗后易损斑块的关键特征,并揭示其背后机制。.方法:我们应用双模同步光学相干断层扫描-血管内超声(OCT-IVUS)成像技术对兔放疗后易损斑块在不同时间点的特征进行了揭示。然后,我们对ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化病变进行了单细胞RNA测序,生物信息学用于分析细胞群,轨迹和相互作用,以探索组之间的差异,随后进行病理染色、免疫组化、免疫荧光、Western Blot、流式细胞术、基因敲除、敲减和抗体去除进行验证及背后机制探索。.结果:OCT-IVUS成像准确评估了放疗对兔颈动脉斑块稳定性的影响,主要表现为脂质斑块负荷增加,脂质角度增大,巨噬细胞浸润、纤维帽变薄、斑块侵蚀及血栓的出现;高通量单细胞转录组学绘制了动脉粥样硬化中放疗诱导的免疫系统重塑,鉴定了颗粒酶K(Gzmk)+ CD8+ T细胞亚群,该亚群细胞同时高表达颗粒酶GZMB,并发现其与巨噬细胞特征性互作关系;CD8+ T细胞或GZMB的缺失改善了放疗介导不稳定动脉斑块的病程;体外实验结果证实放疗干预后的CD8+T细胞所产生的GZMB可以通过特异性切割GSDME,诱导巨噬细胞焦,同时也触发caspase 3的裂解,发生凋亡。此外,发现Tricetin (TRI)具有抗炎和抗氧化作用,TRI 通过激活巨噬细胞铁死亡 NRF2 途径发挥对动脉粥样硬化的改善作用。.结论:放疗可诱导动脉斑块不稳定,并具有特征性OCT-IVUS影像特征,可为临床诊断提供指导,Gzmk+CD8+T细胞是放疗诱导动脉斑块不稳定过程中的关键细胞亚群,放疗增加其分泌Gzmb促进巨噬细胞焦亡和凋亡,从而介导动脉斑块不稳定,揭示了放疗介导斑块不稳定的新机制及放疗相关免疫微环境的全新见解。同时我们也发现了改善动脉粥样硬化的关键成分TRI通过激活巨噬细胞铁死亡NRF2途径发挥对动脉粥样硬化的改善作用。
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