SphK1通路对二次打击脓毒症模型淋巴细胞凋亡的影响及其机制研究

脓毒症免疫麻痹是脓毒症高死亡率的重要病理机制，但治疗手段缺乏。在本项目的资助下，我们发现Sphk1在脓毒症免疫麻痹中发挥重要作用。Sphk1在重症脓毒症免疫麻痹病人淋巴细胞中高表达，在“二次打击”脓毒症免疫麻痹模型上，干扰Sphk1表达能有效提高动物存活率，增强动物抗病原微生物能力，表明Sphk1可能是干预免疫麻痹的重要蛋白质。进一步研究发现Sphk1能激活淋巴细胞Src激酶活性，Src磷酸化STAT1，转位进核后诱导淋巴细胞死亡受体Fas(APO-1)表达，促进淋巴细胞凋亡，加重免疫麻痹。鉴于Sphk1在免疫麻痹中的重要性，建立多针对Sphk1活性药物筛选体系，发现强心甾类化合物如哇巴因具有明显的抑制淋巴细胞Sphk1活性，进一步研究发现哇巴因能在转录后水平精密调控TH1细胞因子稳定性，包括TNF-α,IFN-γ,GM-CSF,实现在免疫麻痹状态下对TH1细胞因子表达的重新编程，进而逆转免疫麻痹，这是首次发现的具有逆转脓毒症免疫麻痹的小分子化合物。在这些研究工作基础上，我们还发现在免疫麻痹病人单核细胞中，Sphk1表达与另外一种TLR通路负调控蛋白IRAK-M的表达呈正相关，从而探索IRAK-M参与脓毒症免疫麻痹的作用机制，研究IRAK-M的表达调控机制，目前这部分研究尚在进行中。综上所述，本研究围绕脓毒症免疫麻痹，发现Sphk1、IRAK-M在该疾病中的重要病理机制，并发现能够干预免疫麻痹的小分子化合物。上述研究结果在EMBO mol med, cell death & Dis, Mol Cell Bio等SCI期刊上发表论文4篇，获得2项授权专利，发表2篇中文核心期刊，培养硕士研究生2名，尚有多篇论文正在投稿阶段。