PRMT6甲基化修饰LATS2调控胆固醇代谢促进肝癌恶性进展的机制研究
批准号：
82073258
项目类别：
面上项目
资助金额：
55.0 万元
负责人：
张永龙
依托单位：
学科分类：
肿瘤代谢
结题年份：
2024
批准年份：
2020
项目状态：
已结题
项目参与者：
张永龙
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
大量研究证实Hippo通路异常与众多肿瘤恶性转化密切相关， Hippo通路已成为肿瘤治疗的热门靶点。 LATS1/2是Hippo通路承上启下的关键激酶，通过整合上游信号，磷酸化并调控下游主要效应分子YAP/TAZ，但是LATS1/2活性的调控仍知之甚少。申请人通过系统解析LATS2翻译后修饰图谱，首次鉴定LATS2蛋白存在精氨酸甲基化修饰。研究发现PRMT6与LATS2存在直接相互作用，并可能直接甲基化修饰LATS2第81精氨酸。功能研究表明PRMT6显著促进肝癌细胞侵袭和转移，且其高表达与胆固醇代谢通路密切相关。进一步研究提示PRMT6与胆固醇代谢的关键转录因子SREBP2具有相互作用，而后者直接受LATS2调控。本研究拟通过体内外实验并结合临床样本，阐明PRMT6调控LATS2/SERBP2通路促进胆固醇代谢与肝癌转移的机制研究，为肝癌的治疗提供新的靶点和理论基础。
英文摘要
Hepatocellular Carcinoma（HCC） is known to be a malignant tumor with poor prognosis, owning to its high recurrence and metastasis properties. Uncovering the molecular basis to identify the therapeutic targets is of clinical importance to improve ling-term survival of HCC patients. The conserved Hippo pathway controls organ size through regulating cell proliferation, apoptosis and differentiation. Aberrant Hippo pathway activity is thought to correlate with tumor progression of many cancer types, and is considered to be an effective therapeutic target against cancers. LATS1/2, the core protein kinase of Hippo pathway, integrates the upstream signals to phosphorylate and suppress the activity of YAP/TAZ, the major downstream effector transcriptional cofactors. However, the regulation of LATS1/2 protein kinase activity and its biological functions remained not fully clarified. The present study systematically analyzed the PTM profile of LATS2, and identified the novel methylation modification of LATS2. PRMT6 was found to directly interact with LATS2, and potentially methylates LATS2 at R81 residual. Furthermore, PRMT6 promotes HCC cell metastasis, is related to cholesterol metabolic pathway. Additionally, PRMT6 binds to SREBP2, a critical transcriptional factor required for cholesterol biosynthesis, which is a binding partner for LAST2. Taken together, the current study aims to investigate the underlying mechanisms that how PRMT6 regulates LATS2/SREBP2 signaling for cholesterol metabolism and tumor metastatic capability.Our ultimate goal is to provide molecular basis and novel therapeutic target for HCC prevention.
在肝癌小鼠模型，PRMT6敲除小鼠表现更显著的肝癌负荷，而PRMT6敲除却显著降低了小鼠脂肪肝进展，并显著改善了葡萄糖耐受和胰岛素抵抗。我们发现，在肝癌模型中，PRMT6通过与Hippo通路关键组分LATS1/2相互作用，调控了LATS1/2的甲基化，并且已有多个候选位点待进一步确认。在脂肪肝模型中，PRMT6与FOXK1相互作用，通过甲基化修饰FOXK1（R161, R191, R259和R486），促进FOXK1核转位和增加其转录活性，后者进一步调控了脂肪酸氧化和糖异生相关基因表达，引起脂肪堆积和脂肪肝。通过尾静脉注射FOXK1野生型和4RK突变的腺相关病毒（AAV8），构建高脂引起脂肪肝和肝癌发现，FOXK1-4RK显著逆转了FOXK1促进脂肪肝发生发展的作用。利用PRMT6的抑制剂靶向PRMT6治疗高脂饮食引起的脂肪肝和肝损伤，我们发现，PRMT6抑制剂处理显著改善了胰岛素抵抗、葡萄糖耐受和脂肪肝。因此，本研究不仅揭示了PMRT6调控FOXK1影响脂肪肝进展的分子机制，也为靶向PRMT6治疗脂肪肝以及脂肪肝相关肝癌提供了新的策略。
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