EBV编码的miR-BART11-3p 调节DUSP6信号通路促进EBV相关胃癌增殖与转移机制的研究
批准号：
82072292
项目类别：
面上项目
资助金额：
55.0 万元
负责人：
覃青松
依托单位：
学科分类：
人乳头瘤病毒、狂犬病毒、细小病毒、朊病毒及其他病毒与感染
结题年份：
2024
批准年份：
2020
项目状态：
已结题
项目参与者：
覃青松
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
EBV相关的胃癌 (EBVaGC) 约占所有胃癌的9%，全世界每年84000例左右。EBV编码的miRNA在胃癌的发生发展中起关键作用，其分子机制尚不清楚。申请人前期对广东潮汕地区某医院154例胃癌样品检测发现，EBVaGC占所有胃癌的24%，预示该地区可能是EBVaGC的高发区。前期研究发现：EBV编码的miR-BART11-3p直接靶向双特异性磷酸酶DUSP6的3’-UTR，从而下调DUSP6的表达，促进其下游蛋白ERK1/2磷酸化。我们推测：miR-BART11-3p通过调节DUSP6及其下游底物磷酸化促进胃癌的增殖和转移。为此，我们拟利用本实验室已构建EBV(+)GC细胞和临床EBVaGC样本进一步验证这一假设。本研究将进一步阐明EBV诱发肿瘤的机制，为EBVaGC的预后和治疗寻找新的靶点。
英文摘要
EBV associated gastric cancer (EBVaGC) accounts for about 9% of all gastric cancers, with about 84,000 cases per year worldwide. EBV-encoded miRNAs play critical roles in the development and progression of gastric cancer, but the molecular mechanism is not yet fully understood. Our studies have shown that EBVaGC accounted for 24% of all gastric cancers based on 154 clinical samples from Chaoshan area, Guangdong Province, which indicated that this area may be a high incidence area of EBVaGC. Our previous results showed that miR-BART11-3p downregulated the expression of DUSP6 by directly targeting its 3 '- UTR, leading to the phosphorylation of downstream proteins (ERK1 / 2). We therefore speculate that miR-BART11-3p promotes the proliferation and metastasis of gastric cancer by regulating DUSP6 and phosphorylation of its downstream substrates. We intend to further verify the hypothesis by using the gastric cancer cells infected by a novel epithelial cell-specific EBV strain newly constructed in our laboratory and clinical samples of EBVaGC. This project will delineate the mechanism of EBV-induced oncogenesis, and identify novel targets for the prognosis and treatment for EBVaGC.
EB 病毒（EBV）相关胃癌（EBVaGC）约占全球胃癌总数的 9%，是最常见的 EBV 相关恶性肿瘤。EBVaGC 表达EBV 编码的44中 BART miRNA，它们不易被免疫系统识别，在肿瘤的发生发展过程中发挥作用。本课题主要研究 EBV microRNA BART11-3p 在 EBVaGC 中的作用及其分子机制。主要研究内容包括：1. 在分子和细胞水平验证了miR-BART11-3p调控DUSP6-MAPK轴。 2. 验证BART11-3p是否直接靶向DUSP6 mRNA 3’UTR，探索拮抗BART11-3p抑制EBV阳性胃癌生长的可行性。3. 在临床上探索了BART11-3p与DUSP6表达量的相关性，DUSP6表达量与癌症分期和生存的关系。研究结果表明，EBV 阳性的胃癌细胞（AGS-EBV）中 ERK 磷酸化水平升高而 JNK 和 p38 磷酸化水平降低。通过 RNA-seq 数据分析 AGS-EBV 和 AGS 细胞中的差异表达基因，EBV下调双特异性磷酸酶6 (DUSP6), WB实验证实 DUSP6显著调控 MAPK 通路的磷酸酶的磷酸化水平。进一步发现EBV编码的BART11-3p的直接靶向DUSP6 3-UTR, 从而上调ERK磷酸化水平，下调JNK 和 p38 磷酸化水平，同时促进胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移。抑制 miR-BART11-3p 导致 DUSP6 表达水平增加，ERK 磷酸化水平减少，JNK 和 p38 磷酸化水平增加。在 AGS-BART11-3p 细胞中过表达 DUSP6 时，JNK 和 p38 磷酸化水平上调而 ERK 磷酸化水平下调，抑制细胞增殖、迁移和侵袭。 动物实验证明抑制 miR-BART1-3p 可以下调磷酸化ERK，抑制EBV阳性胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。该研究为研究EBV阳性胃癌提供了一个理想的细胞和动物模型，证实了靶向EBV编码的miRNA BART11-3p可抑制EBV阳性胃癌的增殖和转移, EBV编码的 BART11-3p可作为EBVaGC治疗的靶点或筛查的生物标志物。
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