I型神经纤维瘤病中PTPRS低表达促进Schwann细胞上皮间质转化的机制研究
批准号：
82102344
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
王智超
依托单位：
学科分类：
体表组织器官畸形、损伤与修复、再生
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
王智超
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
I型神经纤维瘤病（NF1）以Schwann细胞异常增殖的神经纤维瘤为特征表现，缺乏有效治疗手段。Schwann细胞上皮间质转化（EMT）是神经纤维瘤发生的关键环节，研究其调控机制具有重要意义。申请人聚焦于EMT的作用及机制研究（FRONT CELL DEV BIOL，2020；HEPATOLOGY，2015），前期发现神经纤维瘤中PTPRS表达显著降低，PTPRS低表达促进Schwann细胞发生EMT，并可能通过EGFR发挥作用。据此，申请人提出PTPRS低表达通过EGFR促进Schwann细胞EMT的科学假设，拟①运用免疫共沉淀和蛋白磷酸化检测等手段探究PTPRS与EGFR的相互作用机制；②利用全转录组测序、功能回复实验等方法筛选并验证下游关键信号通路；③利用组织芯片染色及统计分析明确PTPRS、EGFR等关键分子的临床意义。本课题将为完善NF1发病机制，开发新的治疗靶点提供理论依据。
英文摘要
Neurofibromatosis type I (NF1) is characterized by Schwann cell derived neurofibromas，and currently there is limited effective treatment. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) of Schwann cells plays a vital role in neurofibroma tumorigenesis. The applicant has dedicated for a long time in studying impacts and underlying mechanisms of EMT (FRONT CELL DEV BIOL，2020；HEPATOLOGY，2015). The preliminary results showed PTPRS was significantly downregulated in neurofibroma compared to adjacent normal tissues. In addition, results indicated low expression of PTPRS might promote neurofibroma EMT process via EGFR. Based on these results, the applicant proposed that low PTPRS expression promoted EMT process of Schwann cells via regulating EGFR. The applicant will ①investigate underlying mechanisms of PTPRS and EGFR interaction using immunoprecipitation, protein phosphorylation arrays, etc.; ②screen and validate key signaling pathways using whole transcriptome sequencing, functional recovery experiments, etc.; ③ explore clinical impacts of PTPRS, EGFR and other key markers using staining of tissue microarray and statistical analyses. This present project aimed at providing new evidence for understanding the process of neurofibroma tumorigenesis and developing novel therapeutic biomarkers.
目的：丛状神经纤维瘤（PNFs）是Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关的一种常见重症表型，其特点是沿神经浸润性、膨胀性生长，致畸率高和具有恶性转化潜能。PNFs生长和复发归因于Schwann细胞的异常增殖和迁移。PTPRS被认为可通过抑制NF1来源的恶性周围神经鞘肿瘤的EMT过程来调节细胞迁移和侵袭。然而，PTPRS在NF1来源的丛状神经纤维瘤的具体作用仍有待阐明。.方法：第一部分：首先利用GEO数据库中PNF芯片探究PTPRS在正常神经及丛状神经纤维瘤组织中的表达水平差异；其次，使用组织芯片，进一步探究PTPRS在不同PNF患者组织中的表达水平并进行临床相关性分析。第二部分：通过体外EdU、单细胞成像仪、细胞划痕、Transwell等实验探究PTPRS下调对NF1-PNF细胞增殖迁移生物学功能影响。第三部分：通过EGFR抑制剂、重组EGF因子等，分析PTPRS/EGFR轴对PNF细胞EMT的影响，以探究相关机制。.结果：通过GEO分析可知，PTPRS表达水平在丛状神经纤维瘤组织中显著降低；PNF组织芯片结果也显示PTPRS在多数PNF组织中低水平表达，且表达强度与肿瘤复发事件存在负相关性。其次，体外实验表明，PTPRS敲减后显著促进了Schwann细胞的迁移；相反，过表达PTPRS促进了E-cadherin水平升高和N-cadherin、EGFR水平降低，从而导致细胞迁移和EMT过程受抑制。EGFR抑制剂和重组EFG因子可分别显著逆转 PTPRS敲减和过表达对Schwann细胞迁移的影响。.结论：结果表明，PTPRS表达水平在NF1来源PNFs中显著降低，并与患者的肿瘤复发相关。PTPRS可通过调节EGFR表达水平促进NF1来源PNFs的Schwann细胞迁移和EMT过程。进一步开发PTPRS抑制剂，以单独或联合使用EGFR抑制剂靶向NF1来源PNFs，可作为一种新的治疗NF1来源丛状神经纤维瘤的临床方案。
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