转录因子TFIID通过miR-134影响食管鳞癌上皮间质转化的机制研究
批准号:
32070623
项目类别:
面上项目
资助金额:
58.0 万元
负责人:
李向楠
依托单位:
学科分类:
基因表达及非编码序列调控
结题年份:
2024
批准年份:
2020
项目状态:
已结题
项目参与者:
李向楠
中文摘要
河南与山西、河北三省交界的太行山区是世界上食管鳞癌(ESCC)发病率和死亡率最高地区。浸润转移是其主要死亡原因。团队在1项国自然和5个省级项目支持下,已完成食管癌高发区1000余例ESCC及癌前组织样本收集和临床随访数据库建设。通过microRNA表达谱、生信分析等发现转录因子TFIID、miR-134在ESCC中功能及临床意义显著。预实验发现TFIID、miR-134均能影响PLXNA1、c-Myc和EMT表型,且TFIID、miR-134及PLXNA1存在直接互作。因此,我们提出:ESCC中TFIID可能通过miR-134影响EMT表型。围绕此假说,拟开展芯片检测、分子直接互作、功能回复及大样本验证,并整合已完成的高通量筛选等数据库,探索TFIID与miR-134-PLXNA1-c-Myc及EMT、浸润转移的关系,为建立ESCC高危人群筛查、精准诊疗分子标志物提供支持。
英文摘要
The Taihang Mountains, located at the junction of Henan, Shanxi and Hebei provinces, are the highest incidence rate and mortality rate of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) in the world. Infiltration and metastasis are the main cause of death. With the support of one NSFC and five provincial projects, the team has completed the construction of more than 1000 ESCC and precancerous tissue samples and clinical follow-up database in high incidence areas of esophageal cancer. It was found that TFIID and miR-134 had significant function and clinical significance in ESCC by microRNA expression profile and bio information analysis. It was found that TFIID and miR-134 could affect PLXNA1, c-myc and EMT phenotypes, and TFIID, miR-134 and PLXNA1 had direct interaction. Therefore, we suggest that TFIID may target miR-134, and then affect EMT of ESCC. Based on this hypothesis, chip detection, direct interaction, functional recovery and large sample verification are proposed. And the relationship between TFIID and miR-134-PLXNA1-c-myc, EMT, infiltration and metastasis was explored. To provide support for the establishment of ESCC high-risk population screening and accurate diagnosis and treatment.
项目的背景.食管癌是常见的消化道恶性肿瘤,在全球发病率和死亡率中分别位居第七和第六。食管癌类型呈区域性,其中亚洲地区以食管鳞癌(ESCC)最多见。证据表明,FKBP11蛋白调节细胞周期、生存和凋亡信号通路,并影响多种肿瘤的发生。另外,PLXNA1已被认为在多种癌症中促进癌症发展,其敲低显示出减缓癌症进展的潜力。在食管癌中机制仍不清楚。.主要研究内容.本研究通过结合ESCC患者的肿瘤组织样本、人ESCC细胞系和ESCC异种移植瘤小鼠模型进行体内外实验评估FKBP11在ESCC中的表达水平,及其在ESCC发病机制中发挥的具体生物学功能。值得注意的是,本研究进一步确定丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子1(SRSF1)能够与FKBP11发生相互作用。SRSFs是最近发现的一个重要的剪接因子蛋白家族,在整个肿瘤发生和发展过程中起着至关重要的作用。SRSF1在各种类型的癌症中表现出升高的表达水平,并发挥着癌基因的功能。在ESCC中,下调SRSF1通过抑制溶酶体功能和自噬来抑制肿瘤的生长和存活,且SRSF1的表达与OSCC患者的临床T分期、病理分级、Ki-67指数和不良生存之间存在显著的正相关关系。综上,本研究揭示FKBP11可作为ESCC的治疗靶点,并挖掘出FKBP11靶向SRSF1调控ESCC发展的潜在分子机制。.PLXNA1在食管癌组织中的阳性率显著高于邻近正常组织。在食管癌细胞中敲低PLXNA1导致细胞凋亡增加,增殖、侵袭和迁移减少。体内实验进一步证实,PLXNA1敲低抑制了肿瘤生长。转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析显示,PLXNA1敲低影响了细胞转录调控和癌症相关通路。.重要结果.1. FKBP11在ESCC临床样本中表达上调,敲低FKBP11能够抑制ESCC细胞增殖,并促进细胞凋亡,同时抑制细胞迁移和侵袭能力,及体内肿瘤生长,提示FKBP11在ESCC发展中作为促癌基因发挥作用。FKBP11通过靶向结合SRSF1影响ESCC细胞的增殖、迁移能力。.2. PLXNA1通过调控PRKAA1和AMPK的磷酸化激酶,实现对食管癌增殖的影响。
血管内皮抑制素调控髓系抑制性细胞的分化及功能的作用机制研究
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批准号:31370906
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项目类别:面上项目
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资助金额:15.0万元
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批准年份:2013
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负责人:李向楠
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依托单位:
国内基金
海外基金