HBXIP调控乳腺癌细胞PD-L1表达和稳定的分子机制研究

批准号：

82072943

项目类别：

面上项目

资助金额：

55.0 万元

负责人：

叶丽虹

依托单位：

南开大学

学科分类：

肿瘤免疫治疗

结题年份：

2024

批准年份：

2020

项目状态：

已结题

项目参与者：

叶丽虹

关键词：

乙酰化肿瘤生长程序性死亡配体1 乙肝病毒X蛋白结合蛋白乳腺癌

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

众所周知，肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1(PD-L1)在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。近来一些研究表明肿瘤细胞内的PD-L1也参与肿瘤发生发展过程，但是上调PD-L1表达的关键驱动因子及调控分子机制尚不清楚。本课题组前期预实验发现癌蛋白HBXIP在转录和蛋白翻译后修饰水平均可上调PD-L1的表达，进而促进乳腺癌生长。本申请拟在上述基础上，从分子、细胞、组织和动物模型等层面进行深入研究：明确PD-L1在乳腺癌组织表达的临床意义和促进生长的作用；阐明HBXIP辅激活PD-L1启动子转录的分子机制；揭示HBXIP调控PD-L1翻译后修饰影响其蛋白稳定性的分子机制；在细胞和动物模型水平证实HBXIP介导了PD-L1促进乳腺癌生长的作用，同时评估靶向HBXIP的阿司匹林是否通过抑制PD-L1阻碍乳腺癌的生长。该学术创新研究将是PD-L1前沿领域具有拓展和影响力的成果，具有重要的学术价值和良好的应用。

英文摘要

As we all know, programmed death ligand-1 (PD-L1) plays a crucial role in suppressing antitumor immunity, and many studies have found it widely expressed in multiple cancer cells. Recently, some studies have shown that tumor-intrinsic PD-L1 involved in the process of tumor development, but the regulator and molecular mechanism of up-regulation of PD-L1 expression are still unclear. We have found that the oncoprotein HBXIP efficiently up-regulated PD-L1 expression in transcription and posttranslational levels, increasing breast cancer development. Based on the above findings, we will further study the molecular mechanism at molecular, cell, tissue and animal levels as follows: clarify the clinical significance and the function in promoting growth of PD-L1 in breast cancer; reveal the molecular mechanism of HBXIP in activating PD-L1 promoter activity; clarify the molecular mechanism of HBXIP stabilizing PD-L1 by regulating posttranslational modification; reveal the effect of HBXIP on the growth of breast cancer by regulating PD-L1; evaluate the effect of aspirin targeting HBXIP on inhibiting PD-L1 and inhibit tumor growth of breast cancer. The innovation will be an influential achievement in PD-L1 field, with important academic value and good application for breast cancer.

肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1（PD-L1）在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用，已经成为研究热点。然而，近年来国内外学者发现肿瘤细胞内高表达的PD-L1在免疫缺陷的情况下也能促进膀胱癌、肺癌和结直肠癌等肿瘤的发生、发展和转移，但肿瘤细胞内PD-L1高表达的上游驱动因子及其调控分子机制还知之甚少。HBXIP（Hepatitis B X-interacting protein）作为一个重要癌蛋白，可通过辅激活和翻译后修饰等机制调节多种肿瘤的生长、转移、代谢和耐药等过程。本项目以乳腺癌为研究对象探究癌蛋白HBXIP上调PD-L1表达促进乳腺癌生长的分子调控机制。首先通过MTT、EdU、克隆形成和裸鼠皮下成瘤等体内和体外实验检测发现在乳腺癌细胞中过表达PD-L1确实可明显促进乳腺癌的生长和增殖。随后通过检测乳腺癌和癌旁病例组织中PD-L1（CD274）和HBXIP的表达，发现CD274和HBXIP在癌组织中均高表达，并且二者在mRNA水平呈现出明显的正相关性。同时在病例组织和细胞系中均发现PD-L1和HBXIP在蛋白水平上也呈现高度正相关性，且与乳腺癌患者的不良预后呈正相关。在机制上HBXIP既通过辅激活转录因子ETS2进而激活CD274的启动子活性，又可通过招募乙酰转移酶p300调节乳腺癌细胞中PD-L1的乙酰化修饰增强其蛋白稳定性上调其蛋白表达水平。功能上，通过MTT、EdU、克隆形成和裸鼠皮下成瘤等实验证明了在乳腺癌中干扰HBXIP的表达可以抑制PD-L1过表达所促进的乳腺癌的增殖和生长。阿司匹林可以通过抑制HBXIP和PD-L1的表达从而阻碍乳腺癌的生长。因此，本项目阐明了癌蛋白HBXIP上调PD-L1表达的调控分子机制，发现HBXIP一方面可以通过辅激活转录因子ETS2激活CD274的转录，另一方面可以通过招募乙酰转移酶p300介导PD-L1的乙酰化翻译后修饰；并证明阿司匹林作为一个经典抗炎药可以通过靶向抑制HBXIP和PD-L1的表达抑制乳腺癌的生长。该研究进一步揭示了驱动PD-L1高表达促进乳腺癌生长的关键因子HBXIP及其调控的分子机制，具有重要的科学意义和学术价值，将为乳腺癌的诊断和治疗提供新的生物标志物和药物靶点。