超声联合微泡介导PHD2-shRNA调控HIF-1α信号通路保护急性肾损伤的作用机制研究
批准号：
82102067
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
周姣姣
依托单位：
学科分类：
超声医学
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
周姣姣
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
横纹肌溶解症(rhabdomyolysis, RM)是急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的常见病因,当肌细胞受损伤后,细胞内损伤物质进入血液循环引起的临床综合征。缺血缺氧在疾病中发挥了重要作用。缺氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factors-1α, HIF-1α)是高度特异的、在缺氧条件下能够发挥活性的转录因子，参与多条细胞信号通路，发挥抗炎、抗凋亡及促进血管形成等作用。申请者结合预实验结果提出:RM-AKI时，超声联合微泡介导PHD2-shRNA可稳定HIF-1α, 调控VEGF促进下游的Apelin-APJ系统的表达,共同调节血管内皮细胞和周细胞的增殖，最终促进新生血管的生成，减轻肾脏损伤。采用CEUS及TIC曲线参数，直观、实时、准确地监测肾脏血流灌注。本课题探索HIF-1α在疾病中的作用机制，以期为临床治疗提供理论基础。
英文摘要
Rhabdomyolysis(RM) is a common cause of acute kidney injury (AKI), and is characterized by the destruction of skeletal muscle with resultant release of intracellular enzymatic content into the bloodstream. Hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) is a key and high specificity transcription factor mediating adaptive responses to hypoxia, which participates in multiple cell signaling pathways and plays the role of anti-inflammatory, anti-apoptotic and promoting angiogenesis. According to the results of the applicant's preexperiment, ultrasound combined with microbubble mediated PHD2-shRNA can stabilize the activity of HIF-1α, stimulating the generation of VEGF and Apelin-APJ system which regulated the formation of vascular endothelial cells and peripheral cells, ultimately promoted the neovascularization and reduced renal injury.
背景：急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是临床常见且棘手的难题，横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）是AKI的常见病因之一。最新研究发现，肌红蛋白可引起内毒素、细胞因子的瀑布样连锁反应，加重肾血管收缩，使肾脏灌注不足，导致肾脏缺血缺氧，最终引起AKI。然而RM致AKI的机制尚未明确。方法：本研究通过基础实验，证实超声协同HIF-1α通过HIF-1α-VEGF-Apelin/APJ信号通路减轻急性肾损伤，改善RM致AKI的肾脏血流灌注情况。同时，研究中采用多模态超声技术评估RM致AKI的肾脏血流灌注情况。结果：1. RT-PCR结果显示，在造模24h后，与空白对照组相比，RM-AKI组HIF-1α、VEGF、APJ、Apelin相对表达量均显著升高（P<0.05）； RM-AKI+Axitinib组HIF-1α相对表达量升高（P<0.05），而与RM-AKI组相比， VEGF、APJ、Apelin相对表达量均降低（P<0.05）；RM-AKI+F13A组HIF-1α相对表达量升高（P<0.05），而与RM-AKI组相比， APJ、Apelin相对表达量均降低，而VEGF未见降低（P<0.05）。同时，Western blot分析表明，与RM-AKI组相比，RM-AKI+Axitinib组，VEGF、APJ、Apelin的表达水平降低, RM-AKI+F13A组APJ、Apelin表达水平降低，而VEGF未见降低。2. Western blot分析表明，与RM-AKI组相比，RM-AKI+DFO+UTMD组HIF-1α、VEGF、APJ、Apelin的表达水平升高。3. CEUS模式下ROI并建立TIC， 24h造影结果显示，与对照组相比，造模组可见达峰时间（TTP）延长，曲线下面积（AUC）增加。4.CEUS模式下获得超分辨显微成像图像，与RM-AKI组相比，RM-AKI+DFO+UTMD组的灌注指数和微血管密度明显增高（P<0.05）。结论：1.HIF-1α可通过VEGF调控Apelin-APJ参与RM致AKI。2. UTMD递送DFO，能够增加药物的作用，使RM-AKI+DFO+UTMD组HIF-1α、VEGF、APJ、Apelin的表达水平升高，同时CEUS模式下获得超分辨显微成像图像显示该组肾脏血流灌注情况明显改善。
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