基于IL-1β激活TNF信号通路调控关节软骨细胞凋亡的数学建模研究
批准号：
62103287
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
孙德顺
依托单位：
学科分类：
生物、医学信息系统与技术
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
孙德顺
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
骨关节炎(OA)是一种以软骨细胞凋亡为主要病理特征的关节退行性疾病。目前，IL-1β引发OA的信号通路分子机制尚不清楚，而数学建模可为信号通路的研究提供假设和推演，并可系统解析信号通路的调控行为。本项目前期通过高通量测序筛选IL-1β诱导人软骨细胞凋亡的差异基因，结果显著富集于TNF信号通路，由此推测对IL-1β/TNF信号通路数学建模，可定量分析IL-1β/TNF信号通路系统调控软骨细胞凋亡的分子机制，并挖掘治疗OA的新靶点。本项目拟：建立IL-1β/TNF信号通路调控软骨细胞凋亡动力学模型；基于mRNA数据识别模型参数；模型验证，并定量分析信号通路中信号分子不同表达对软骨细胞凋亡的影响；数值方法计算模型参数敏感性，基因干扰实验验证其准确性，发现新靶点。本项目通过建立IL-1β激活TNF信号通路引发OA的数学模型，将为系统解析OA的病理机制提供崭新的量化途径，有望为OA治疗提供新策略。
英文摘要
Osteoarthritis (OA) is a degenerative disease of joints with chondrocyte apoptosis as the main pathological feature. At present, the molecular mechanism of the signaling pathway of OA induced by IL-1β is unclear, and mathematical modeling can provide hypotheses and deductions for the study of signaling pathways and can systematically analyze the regulatory behavior of signaling pathways. Early in the project, high-throughput sequencing was used to screen the differential genes that IL-1β induced apoptosis of human chondrocyte, and the results were significantly enriched in the TNF signal pathway. Thus, it is speculated that mathematical modeling of IL-1β/TNF signaling pathway can quantitatively analyze the molecular mechanism of IL-1β/TNF signaling system regulating chondrocyte apoptosis and explore new targets for the treatment of OA. This project intends to: Establish a dynamic model of chondrocyte apoptosis regulated by the IL-1β/TNF signaling pathway; Estimate the parameters of model based on mRNA data; Validate the model, and quantitatively analyze the effects of different expressions of signaling molecules on chondrocyte apoptosis in the signaling pathway; Numerical methods are used to calculate the model parameter sensitivity, and gene interference experiments are adopted to verify its accuracy to discover new targets. By establishing a mathematical model of IL-1β activation of TNF signaling pathway to trigger OA, this project will provide a new quantitative approach for the systematic analysis of the pathological mechanism of OA, and hopefully provide a new strategy for the treatment of OA.
数学模型具备模拟复杂生物学过程的能力，在阐释软骨细胞凋亡现象方面崭露头角，展现出极大的应用潜力。在探究 TNF 信号通路对软骨细胞凋亡的精密调控机制时，我们创新性地引入分数阶微分方程模型，力求精准刻画在 TNF 信号通路激活状态下，凋亡相关基因所呈现出的动态变化轨迹以及它们之间纷繁复杂的相互作用关系。相较于传统的分子生物学实验技术，数学建模拥有独特优势，它能够打破局限，从更宏观、全面的视角剖析 TNF 信号通路在软骨细胞凋亡进程中所扮演的调控角色，为科研人员提供全新的认知维度。在本次研究中，我们借助高通量测序技术，对 IL - 1β诱导下的人软骨细胞凋亡进程中的差异表达基因进行了细致筛选，令人瞩目的是，这些差异表达基因显著富集于 TNF 信号通路之中。鉴于此重大发现，我们顺势构建了 TNF 信号通路专属的数学模型。为了确保模型的精准性与可靠性，我们通过实时荧光定量 PCR 实验获取了关键的 mRNA 数据，并依据这些数据完成模型参数的精准确定，进而计算出相关系数。最终，运用先进的数值模拟方法，深入探究模型参数的敏感性，旨在预测不同干预手段所产生的效果差异，全力探索能够有效调节软骨细胞凋亡的最优干预策略。研究结果表明：在众多参数之中，参数 b4、a5、d5、a6、a10、b10、g10、f10、d10、b12、d12、a16、b16、d16、a17、a18、b18、a19、b19、g19、d19 属于敏感参数范畴，它们对软骨细胞的凋亡进程起着显著的调控作用，进而深刻影响骨关节炎的严重程度；而其余参数则被判定为不敏感参数。由此可见，分数阶微分方程模型在深化理解 TNF 信号通路于软骨细胞凋亡中的调控机制方面意义非凡，并且为后续潜在的临床应用筑牢了理论根基，有望成为攻克骨关节炎难题的有力工具。
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