MLL-AF4/AF9融合突变调控FOXO3a-FOXM1在急性髓系白血病发生中的作用及分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81700135
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    陈哲
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The acute myeloid leukemia(AML) caused by MLL translocation has poor prognosis and lacks effective therapeutic strategies at present. The transcriptional factors FOXO3a and FOXM1 are identified as novel tumor suppressor and oncogene, respectively. Previously we found the significantly upregulation of FOXM1 in cells with MLL translocation, and demonstrated that MLL-AF9 translocation causing AML depended on FOXM1. Furthermore, soimycin A (an FOXM1 transcriptional inhibitor) obviously promotes apoptosis of the cells (MV4-11 and THP-1) and prolong the life of mouse injected with MV4-11 cells. Interestingly, the ChIP-Sequence database reveals that MLL and MLL-AF4/AF9 directly bind to FOXM1 and FOXO3a gene, respectively, but the underlying mechanism is still unclear. Here, we sought to investigate the molecular mechanism of MLL-AF4/AF9 regulating FOXO3a-FOXM1 signaling, and study the possibility and efficiency of soimycin A targeting the AML with MLL-AF4/AF9 translocation. This project will shed light on the understanding of the AML with MLL-AF4/AF9 translocation and provide potent intervention targets.
伴有MLL基因重排的急性髓系白血病(AML)是一种常见的AML亚型，目前尚无针对该型AML的高效干预药物。转录因子FOXO3a及FOXM1分别是最新鉴定的关键抑癌分子及原癌分子。前期我们发现FOXM1在伴随MLL重排的细胞系及病例中高表达，结合FOXM1组织特异性敲除小鼠证实MLL-AF9融合突变诱发AML依赖于FOXM1基因，而利用FOXM1靶向抑制剂Soimycin A可显著诱导细胞凋亡并提高受体小鼠存活率。分析最新公开的ChIP-Sequence数据，我们发现FOXM1及FOXO3a分别是MLL及MLL-AF4/AF9融合蛋白的直接靶基因，但相关调控机制不清楚。本课题拟深入研究MLL-AF4/AF9融合突变调控FOXO3a-FOXM1信号的分子机制，并探究FOXM1作为MLL-AF4/AF9融合突变诱发AML干预靶点的可行性，为该类白血病的防治提供新的思路和靶标。

结项摘要

急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是白血病中最常见的一类恶性克隆性疾病。我国AML的发生率高达3.7/10万，且有逐年上升趋势。尽管在治疗方案及支持治疗方面取得了很大的进展，但AML的死亡率仍高居60%以上。挖掘促进AML发生发展的关键基因对寻找AML的干预靶标具有重要意义。.FOXO3A及FOXM1分别是最新鉴定的调控细胞增殖的关键转录因子，但两者在AML发生发展中的作用尚不明晰。本项目首先构建了FOXM1的条件性敲除小鼠，通过MLL-AF9转染构建AML小鼠模型，结果显示敲除FOXOM1后小鼠AML的发生发展受阻且生存率提高，这一结果说明FOXM1是AML发生发展中的关键促癌基因。我们通过体外实验证实FOXM1抑制剂Siomycin A可有效提高白血病细胞的放疗敏感性，提示FOXM1是一个放化疗增敏的有效靶点。此外我们发现在AML细胞系中敲除FOXO3A会有效促进AML细胞分化及凋亡，证实其他研究者报道的FOXO3A是维持AML细胞特性的关键基因。更为关键的是我们发现敲除FOXO3A会激活AML细胞中mTOR信号及JNK信号，利用mTOR抑制剂及JNK抑制剂处理FOXO3A敲除细胞会显著提高细胞凋亡率，提示敲除FOXO3A和mTOR抑制剂联合处理对AML细胞的杀伤效果更好。通过转录组测序及ChIP-PCR实验，我们发现FOXO3A转录调控GNG7，而GNG7可直接结合mTOR抑制其磷酸化激活，进而限制mTOR活性。敲除FOXO3A会激活mTOR及其下游线粒体代谢及ROS，ROS可激活JNK及c-JUN信号，这些发现揭示了AML细胞中的FOXO3A-GNG7-mTOR的信号轴以及敲除FOXO3A后凋亡抵抗产生的原因。最后，通过转录组测序及Western blot实验证实在AML细胞中敲除FOXO3A不会导致FOXM1表达改变，排除了FOXO3A是FOXM1上游调控因子。据此，本项目揭示了FOXM1和FOXO3A在AML发生发展中的作用。.总之，本项目证实FOXM1和FOXO3A是促进AML发生发展的两个独立的关键基因，FOXM1和FOXO3A是干预AML的潜在靶点。靶向FOXO3A联合mTOR抑制剂处理可高效诱导AML细胞凋亡，这些结果为理解AML的发生发展及靶向干预提供了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Forkhead Box M1 Transcriptionally Regulates the Expression of Long Noncoding RNAs Snhg8 and Gm26917 to Promote Proliferation and Survival of Muscle Satellite Cells
Forkhead Box M1 转录调节长非编码 RNA Snhg8 和 Gm26917 的表达，以促进肌肉卫星细胞的增殖和存活。
  • DOI：
    10.1002/stem.2824
  • 发表时间：
    2018-07-01
  • 期刊：
    STEM CELLS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Chen, Zhe;Bu, Nuping;Hou, Yu
  • 通讯作者：
    Hou, Yu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          K --> L[研究结束]
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